Studie von BMF-219 bei gesunden erwachsenen Probanden und bei erwachsenen Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)

Einschlusskriterien:

Gesundes Subjekt:

1. Männer oder Frauen, Alter ≥18 und ≤65 Jahre.
2. BMI ≥18 und ≤35 kg/m2.
3. Die Probanden sind auf der Grundlage ihrer Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, EKG und routinemäßigen Labordaten gesund.
4. Frauen dürfen nicht schwanger sein, nicht stillen und können postmenopausal sein (definiert als amenorrhoisch für mindestens 1 Jahr, ohne orale Kontrazeptiva [OCPs] ohne alternative Ursache einzunehmen). Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchführen zu lassen, und sich bereit erklären, während der Studie und für etwa 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als orale, intravaginale, transdermale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, chirurgische Sterilisation (erreicht durch Hysterektomie, Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie oder Tubenligatur) zusätzlich zu/oder eine Kombination aus einem intrauterinen hormonfreisetzenden System ( IUS) und Spermizid für mindestens 90 Tage. Frauen müssen bereit sein, während der Behandlung und bis zum Ende der Empfängnisverhütungspflicht auf Eizellspende und In-vitro-Fertilisation zu verzichten. Bei Bedarf sollte weiblichen Probanden geraten werden, sich vor der Behandlung über Eizellenspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten zu lassen.
5. Männer mit weiblichen Partnern mit reproduktivem Potenzial müssen sich verpflichten, entweder weiterhin auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder dass sie oder ihre Partner während der gesamten Studie mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie sich an reproduktiven sexuellen Aktivitäten beteiligen, und dass sie 90 Tage lang vermeiden, schwanger zu werden nach der letzten Dosis von BMF-219. Männer müssen bereit sein, während der Behandlung und bis zum Ende der Empfängnisverhütungspflicht auf eine Samenspende zu verzichten. Falls erforderlich, sollten männliche Probanden angewiesen werden, sich vor der Behandlung über Samenspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten zu lassen.
6. Alle Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben und bereit und in der Lage zu sein, alle Studienverfahren und Tests einzuhalten.

Probanden mit T2DM:

1. Männer oder Frauen, Alter ≥18 und ≤65 Jahre.
2. Innerhalb der letzten 15 Jahre mit T2DM diagnostiziert.

3. Behandelt mit Lifestyle-Management mit oder ohne höchstens 3 Antidiabetika (Metformin*, Sodium-Glucose-Cotransporter-2 [SGLT2]-Inhibitor, Glucagon-like-Peptid1-Rezeptor-Agonisten [GLP-1Ra], Dipeptidyl-Peptidase-IV-Inhibitor [DPP 4I] [nur Alogliptin und Sitagliptin], mit einer stabilen Dosis für mindestens 2 Monate vor dem Screening.

   * Bei Metformin muss der Proband vor dem Screening-Besuch eine stabile Mindestdosis von ≥ 500 mg/Tag erhalten.

4. HbA1c ≥ 7,0 % und ≤ 10 % beim Screening.
5. BMI ≥25 und ≤40 kg/m2.
6. Bei Behandlung mit einer lipidsenkenden Therapie muss die Dosis vor dem Screening mindestens 30 Tage lang stabil sein.
7. Frauen dürfen nicht schwanger sein, nicht stillen und können postmenopausal sein (definiert als amenorrhoisch für mindestens 1 Jahr, ohne orale Kontrazeptiva [OCPs] ohne alternative Ursache einzunehmen). Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchführen zu lassen, und sich bereit erklären, während der Studie und für etwa 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als orale, intravaginale, transdermale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, chirurgische Sterilisation (erreicht durch Hysterektomie, Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie oder Tubenligatur) zusätzlich zu/oder eine Kombination aus einem intrauterinen hormonfreisetzenden System ( IUS) und Spermizid für mindestens 90 Tage. Frauen müssen bereit sein, während der Behandlung und bis zum Ende der Empfängnisverhütungspflicht auf Eizellspende und In-vitro-Fertilisation zu verzichten. Bei Bedarf sollte weiblichen Probanden geraten werden, sich vor der Behandlung über Eizellenspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten zu lassen.
8. Männer mit weiblichen Partnern mit reproduktivem Potenzial müssen sich verpflichten, entweder weiterhin auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder dass sie oder ihre Partner während der gesamten Studie mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie sich an reproduktiven sexuellen Aktivitäten beteiligen, und dass sie 90 Tage lang vermeiden, schwanger zu werden nach der letzten Dosis von BMF-219. Männer müssen bereit sein, während der Behandlung und bis zum Ende der Empfängnisverhütungspflicht auf eine Samenspende zu verzichten. Falls erforderlich, sollten männliche Probanden angewiesen werden, sich vor der Behandlung über Samenspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten zu lassen.
9. Alle Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben und bereit und in der Lage zu sein, alle Studienverfahren und Tests einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Gesunde Probanden:

1. Nachweis oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Erkrankung der folgenden Systeme:

   pulmonal, gastrointestinal (Appendektomie, Hernienreparatur und Cholezystektomie zulässig), kardiovaskulär (einschließlich einer Vorgeschichte von Arrhythmie oder Leitungsverzögerungen im EKG), hepatisch, neurologisch, psychiatrisch, renal, urogenital, endokrin, metabolisch, dermatologisch oder hämatologisch.

2. Nachweis oder Anamnese einer Malignität (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, vollständig reseziertes Plattenepithelkarzinom der Haut ohne Rezidiv für 12 Monate).
3. Ein vom Prüfarzt betrachtetes EKG, das auf eine aktive Herzerkrankung hinweist oder Anomalien aufweist, die die Interpretation von Änderungen der EKG-Intervalle beim Screening beeinträchtigen können. Mittleres QTcF-Intervall (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) von mehr als 440 ms bei EKGs in dreifacher Ausfertigung, die innerhalb von 5 min voneinander durchgeführt wurden. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT- oder QTcF-Intervall signifikant verlängern. (Als Leitfaden für bekannte Medikamente, die mit QTc-Verlängerung in Verbindung gebracht werden, finden Sie auf der folgenden Webseite von Credible Meds eine Liste von Medikamenten, die QT verlängern und/oder Torsades de Pointes verursachen, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Bluthochdruck in der Anamnese oder unbehandelter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck (BP) im Sitzen)

   ≥140 und diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg). [Wenn der Blutdruck ≥ 140/90 ist, dann sind 3 aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen erlaubt, nachdem man sich vor jeder Messung 5 Minuten lang ausgeruht hat. Der Durchschnitt von 3 Blutdruckmessungen wird aufgezeichnet.]

5. Bekannte Selbst- oder Familienanamnese (Verwandter ersten Grades) von multipler endokriner Neoplasie Typ 1.
6. Vorgeschichte einer Magen- oder Darmoperation oder -resektion, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würde (außer Appendektomie, Hernienreparatur und/oder Cholezystektomie).
7. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV) beim Screening oder einer aktiven COVID-19-Infektion beim Screening. Eine COVID-19-Infektion, die innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening-Besuch einen Krankenhausaufenthalt erfordert, ist nicht zulässig.
8. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn des Prüfpräparats.
9. Probanden mit positivem Drogenmissbrauchsscreening (außer Marihuana [Tetrahydrocannabinol (THC)]) und/oder Konsum von mohnsamenhaltigen Produkten (Mohnkuchen, Kekse, Bagels) innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung werden ausgeschlossen.
10. Jeder signifikante Blutverlust, Spende von 1 Einheit (450 ml) oder mehr Blut oder Transfusion von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor der Verabreichung.
11. Aktueller Raucher von mehr als 5 Zigaretten pro Tag.

12. Jede regelmäßige Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, die beim Screening nicht gestoppt werden kann (Ausnahmen können mit dem Biomea Medical Monitor oder einem Beauftragten besprochen werden).

    Die Verwendung von Protonenpumpenhemmern ist verboten. Antazida sind erlaubt, müssen aber mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht werden. Probanden, die PPI erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten umsteigen, können an der Studie teilnehmen. Im Studienzeitraum muss das Studienmedikament jedoch mindestens 2 Stunden vor und ca. 10 Stunden nach der Gabe eines H2-Blockers verabreicht werden.

13. Übermäßiger Konsum von methylxanthinhaltigen Getränken (>8 Tassen Kaffee, Tee, Limonade oder Schokolade pro Tag). Vor dem Eintritt in das CRC in Phase 1 dürfen die Probanden keine übermäßigen Mengen an Kaffee und/oder eine Ernährung zu sich nehmen, die deutlich von der „normalen“ Ernährung abweicht (nach Einschätzung des Ermittlers). Der Konsum von methylxanthinhaltigen Getränken oder Speisen (Kaffee, Tee, Cola, Schokolade) und Alkohol ist innerhalb von 12 Stunden vor Eintritt in das CRC und während des Aufenthalts im CRC nicht gestattet.
14. Einnahme von Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruit-Hybriden oder Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotischen Zitrusfrüchten oder Fruchtsäften oder Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer, -Induktor oder -Substrat innerhalb einer Woche vor der Einnahme an Tag 1.
15. Erhalt einer Prüfintervention oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor dem Screening. Eine Ausnahme kann gemacht werden, wenn die Person in eine nichttherapeutische Beobachtungsstudie (Register) oder den Beobachtungsteil einer therapeutischen Studie eingeschrieben ist, wenn die Sponsoring-Behörde die Einschreibung genehmigt.

16. Jede bekannte oder vermutete Allergie gegen das Studienprodukt, ähnliche Verbindungen oder Hilfsstoffe.

    Vorgeschichte von Atopie (schwere oder multiple allergische Manifestationen) oder klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien.

17. Anamnese einer Krankheit, eines zugrunde liegenden medizinischen Zustands oder eines instabilen medizinischen oder psychischen Zustands (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch), der nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen könnte.
18. Derzeit eine Diät (formelles Gewichtsabnahmeprogramm) und/oder derzeit oder innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening irgendwelche Medikamente zur Gewichtskontrolle verwenden (Bupropion-Naltrexon [Contrave], Orlistat [Xenical], Lorcaserin [Belviq], Phentermin, Phentermin-Topiramat). [Qsymia], Mazindol, Pramlintide, Zonisamid oder andere, entweder auf Rezept oder als Teil einer klinischen Studie) oder Diätversuche mit pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder rezeptfreien Medikamenten.

Probanden mit T2DM

1. Diabetes mellitus Typ 1 oder eine sekundäre Form von Diabetes oder eine Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose.
2. Hatten innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening ein Wiederauftreten (≥ 2 Episoden) einer schweren Hypoglykämie (definiert durch das Auftreten von neuroglykopenischen Symptomen, die die Hilfe einer anderen Person zur Genesung erforderten) oder hat eine Vorgeschichte von Hypoglykämie-Unbewusstheit oder schlechtem Erkennen von hypoglykämischen Symptomen wie vom Ermittler beurteilt.
3. Bekannte Selbst- oder Familienanamnese (Verwandter ersten Grades) von multipler endokriner Neoplasie Typ 1.
4. Verwendung von Antidiabetes-Medikamenten (Sulfonylharnstoffe, Insulin, Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor [DPP-4I] [nur Linagliptin und Saxagliptin]) innerhalb der letzten 2 Monate vor dem Screening.
5. Nüchtern-Plasmaglukose ≥270 mg/dl.
6. Fasten C-Peptid <0,8 ng/ml.
7. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening: Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, perkutane Koronarintervention (diagnostische Angiogramme sind zulässig), transitorische ischämische Attacke (TIA), zerebrovaskulärer Unfall oder dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz , oder haben derzeit eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Health Association.
8. Ein vom Prüfarzt betrachtetes EKG, das auf eine aktive Herzerkrankung hinweist oder Anomalien aufweist, die die Interpretation von Änderungen der EKG-Intervalle beim Screening beeinträchtigen können. Mittleres QTcF-Intervall (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) größer als 450 ms bei EKGs in dreifacher Ausfertigung, die innerhalb von 5 min voneinander durchgeführt wurden. Die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT- oder QTc-Intervall signifikant verlängern, ist ausgeschlossen. (Als Leitfaden zu bekannten Arzneimitteln, die mit QTc-Verlängerung in Verbindung gebracht werden, finden Sie auf der folgenden Webseite von Credible Meds eine Liste von Arzneimitteln, die QT verlängern und/oder Torsades de Pointes verursachen, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Probanden mit Nüchtern-Triglycerid ≥500 mg/dl.
10. Haben Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 durch die CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung beim Screening.
11. Eingeschränkte Leberfunktion, definiert als Screening auf Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 1,5 × ULN, Bilirubin ≥ 1,5 × ULN
12. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
13. Serumlipase und/oder Amylase über ULN.
14. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf HIV oder aktives HCV, aktives HBV oder aktive COVID-19-Infektion beim Screening. Eine COVID-19-Infektion, die innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening-Besuch einen Krankenhausaufenthalt (oder eine Entlassung aus dem Krankenhaus) erfordert.
15. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn des Prüfpräparats.
16. Probanden mit positivem Drogenmissbrauchsscreening (außer Marihuana [Tetrahydrocannabinol (THC)]) und/oder Konsum von mohnsamenhaltigen Produkten (Mohnkuchen, Kekse, Bagels) innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung werden ausgeschlossen.
17. Unbehandelte oder unkontrollierte Hypothyreose/Hyperthyreose, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) >6 mIU/l oder <0,4 mIU/l (bei stabiler Schilddrüsenersatzdosis für 3 Monate vor dem Screening).

18. Schwere unkontrollierte behandelte oder unbehandelte Hypertonie (systolischer Blutdruck im Sitzen > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg). [Wenn der Blutdruck ≥150/95 ist, dann sind 3 aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen erlaubt, nachdem man sich vor jeder Messung 5 Minuten lang ausgeruht hat.

    Der Durchschnitt von 3 Blutdruckmessungen wird aufgezeichnet.]

19. Aktive oder Vorgeschichte einer proliferativen Retinopathie oder Makulopathie, die eine Behandlung erfordert.
20. Bekannte signifikante diabetische Neuropathie und autonome Neuropathie, nachgewiesen durch Harnverhalt, Ruhetachykardie (Herzfrequenz ≥ 120/min) oder diabetischer Durchfall.
21. Diagnose oder Behandlung von Krebs innerhalb der letzten 2 Jahre mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ, Melanom in situ). ) mit potenziell kurativer Therapie behandelt.
22. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektion und/oder Gastroparese, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würden (außer dass Appendektomie, Hernienreparatur und/oder Cholezystektomie erlaubt sind).
23. Geschichte der Zirrhose.
24. Jeder signifikante Blutverlust, Spende von 1 Einheit (450 ml) oder mehr Blut oder Transfusion von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor der Verabreichung.
25. Aktuelle Raucher von mehr als 3 Zigaretten pro Tag.
26. Vor dem Eintritt in das CRC in Phase 2 (einschließlich des Eintritts in das CRC für die PK-Blutuntersuchung am Tag 1, in Woche 1 und in Woche 4) dürfen die Teilnehmer keine übermäßigen Mengen (>8 Tassen/Tag von Kaffee, Tee, Soda, Schokolade oder Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruit-Hybride oder Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotische Zitrusfrüchte oder Fruchtsäfte und/oder eine Ernährung, die nach Einschätzung des Ermittlers deutlich von der „normalen“ Ernährung abweicht). Der Konsum von methylxanthinhaltigen Getränken oder Speisen (Kaffee, Tee, Cola, Schokolade), oben genannten Früchten und Fruchtsäften sowie Alkohol ist innerhalb von 12 Stunden vor Eintritt in das CRC und während des Aufenthalts im CRC nicht gestattet.
27. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich) innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis, die nach Meinung des Prüfarztes den Glukosespiegel beeinflussen könnten. Topische Steroide, steroidhaltige Inhalatoren und Nasensprays sind in der Studie erlaubt.
28. Derzeit eine Diät (formelles Gewichtsabnahmeprogramm) und/oder derzeit oder innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening irgendwelche Medikamente zur Gewichtskontrolle verwenden (Bupropion-Naltrexon [Contrave], Orlistat [Xenical], Lorcaserin [Belviq], Phentermin, Phentermin-Topiramat). [Qsymia], Mazindol, Pramlintide, Zonisamid oder andere, entweder auf Rezept oder als Teil einer klinischen Studie) oder Diätversuche mit pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder rezeptfreien Medikamenten.
29. Die Verwendung von Protonenpumpenhemmern ist verboten. Antazida sind erlaubt, müssen aber mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht werden. Probanden, die PPI erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten umsteigen, können an der Studie teilnehmen. Im Studienzeitraum sollte das Studienmedikament jedoch mindestens 2 Stunden vor und etwa 10 Stunden nach der Verabreichung eines H2-Blockers verabreicht werden.
30. Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer, -Induktor oder -Substrat innerhalb einer Woche vor der Verabreichung an Tag 1.
31. Erhalt einer Prüfintervention oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor dem Screening. Eine Ausnahme kann gemacht werden, wenn die Person in eine nicht-therapeutische Beobachtungsstudie (Register) oder den Beobachtungsteil einer therapeutischen Studie eingeschrieben ist, wenn die sponsernde Behörde die Einschreibung genehmigt.
32. Jede bekannte oder vermutete Allergie gegen das Versuchsprodukt, ähnliche Verbindungen oder Hilfsstoffe. Haben Sie eine Vorgeschichte von Atopie (schwere oder multiple allergische Manifestationen) oder klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien.
33. Anamnese einer Krankheit, eines zugrunde liegenden medizinischen Zustands oder eines instabilen medizinischen oder psychischen Zustands (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch), der nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen könnte.