Estudio de BMF-219 en sujetos adultos sanos y en sujetos adultos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM)

Criterios de inclusión:

Tema Saludable:

1. Hombres o mujeres, edad ≥18 y ≤65 años.
2. IMC ≥18 y ≤35 kg/m2.
3. Los sujetos están sanos sobre la base de su historial médico, examen físico, ECG y datos de laboratorio de rutina.
4. Las mujeres no deben estar embarazadas, no amamantar y pueden ser posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante al menos 1 año sin tomar anticonceptivos orales [ACO] sin una causa alternativa). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio y deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante aproximadamente 90 días después de la última administración del producto en investigación para evitar el embarazo. La anticoncepción adecuada se define como anticonceptivos orales, intravaginales, transdérmicos, implantables o inyectables, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica (lograda mediante histerectomía, ooforectomía o salpingectomía bilateral o ligadura de trompas) además de/o una combinación de un sistema intrauterino liberador de hormonas ( SIU) y espermicida durante al menos 90 días. Las hembras deben estar dispuestas a abstenerse de la donación de óvulos y la fertilización in vitro durante el tratamiento y hasta el final del requisito de anticoncepción. Si es necesario, se debe recomendar a las mujeres que busquen asesoramiento sobre la donación de óvulos y la crioconservación de células germinales antes del tratamiento.
5. Los hombres con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo deben aceptar comprometerse a la abstinencia continua de las relaciones sexuales o que ellos o sus parejas usarán al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos cuando participen en actividades sexuales reproductivas durante todo el estudio y evitarán concebir durante 90 días. después de la última dosis de BMF-219. Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y hasta el final del requisito de anticoncepción. Si es necesario, se debe recomendar a los sujetos masculinos que busquen asesoramiento sobre la donación de esperma y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.
6. Todos los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos y pruebas del estudio.

Sujetos con DM2:

1. Hombres o mujeres, edad ≥18 y ≤65 años.
2. Diagnosticado con DM2 en los últimos 15 años.

3. Tratado con control del estilo de vida con o sin un máximo de 3 medicamentos antidiabéticos (metformina*, inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 [SGLT2], agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón [GLP-1Ra], inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV [DPP 4I] [solo alogliptina y sitagliptina], con una dosis estable durante al menos 2 meses antes de la selección.

   * Si toma metformina, el sujeto debe recibir una dosis mínima estable de ≥500 mg/día antes de la visita de selección.

4. HbA1c ≥7,0 % y ≤10 % en la selección.
5. IMC ≥25 y ≤40 kg/m2.
6. Si se trata con terapia hipolipemiante, la dosis debe ser estable durante al menos 30 días antes de la selección.
7. Las mujeres no deben estar embarazadas, no amamantar y pueden ser posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante al menos 1 año sin tomar anticonceptivos orales [ACO] sin una causa alternativa). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio y deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante aproximadamente 90 días después de la última administración del producto en investigación para evitar el embarazo. La anticoncepción adecuada se define como anticonceptivos orales, intravaginales, transdérmicos, implantables o inyectables, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica (lograda mediante histerectomía, ooforectomía o salpingectomía bilateral o ligadura de trompas) además de/o una combinación de un sistema intrauterino liberador de hormonas ( SIU) y espermicida durante al menos 90 días. Las hembras deben estar dispuestas a abstenerse de la donación de óvulos y la fertilización in vitro durante el tratamiento y hasta el final del requisito de anticoncepción. Si es necesario, se debe recomendar a las mujeres que busquen orientación sobre la donación de óvulos y la crioconservación de células germinales antes del tratamiento.
8. Los hombres con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo deben aceptar comprometerse a la abstinencia continua de las relaciones sexuales o que ellos o sus parejas usarán al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos cuando participen en actividades sexuales reproductivas durante todo el estudio y evitarán concebir durante 90 días. después de la última dosis de BMF-219. Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y hasta el final del requisito de anticoncepción. Si es necesario, se debe recomendar a los sujetos masculinos que busquen asesoramiento sobre la donación de esperma y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.
9. Todos los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos y pruebas del estudio.

Criterio de exclusión:

Sujetos saludables:

1. Evidencia o antecedentes de cualquier enfermedad clínicamente significativa de los siguientes sistemas:

   pulmonar, gastrointestinal (se permiten apendicectomía, reparación de hernia y colecistectomía), cardiovascular (incluidos antecedentes de arritmia o retrasos en la conducción en el ECG), hepática, neurológica, psiquiátrica, renal, genitourinaria, endocrina, metabólica, dermatológica o hematológica.

2. Evidencia o antecedentes de malignidad (excluyendo carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado sin recurrencia durante 12 meses).
3. Un ECG que el investigador considere indicativo de enfermedad cardíaca activa o con anomalías que puedan interferir con la interpretación de los cambios en los intervalos de ECG en la selección. Intervalo medio de QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superior a 440 ms en ECG por triplicado realizados con una diferencia de 5 min entre sí. Uso de medicamentos recetados o de venta libre que prolongan significativamente el intervalo QT o QTcF. (Como guía de medicamentos conocidos asociados con la prolongación del intervalo QTc, consulte la siguiente página web de Credible Meds para obtener una lista de medicamentos que prolongan el intervalo QT y/o causan Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Antecedentes de hipertensión o hipertensión no tratada (presión arterial sistólica (PA) sentada

   ≥140 y PA diastólica ≥90 mm Hg). [Si la presión arterial es ≥140/90, entonces se permiten 3 lecturas de PA consecutivas después de descansar durante 5 minutos antes de cada lectura. Se registrará el promedio de 3 lecturas de BP.]

5. Historia propia conocida o familiar (pariente de primer grado) de neoplasia endocrina múltiple tipo 1.
6. Antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de fármacos administrados por vía oral (excepto apendicectomía, reparación de hernia y/o colecistectomía).
7. Antecedentes o evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) en el examen de detección o infección activa por COVID-19 en el examen de detección. No se permite una infección por COVID-19 que requiera hospitalización en los últimos 30 días antes de la visita de selección.
8. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 30 días posteriores al inicio del producto en investigación.
9. Se excluirán los sujetos con prueba positiva de abuso de drogas (excepto marihuana [tetrahidrocannabinol (THC)]) y/o consumo de productos que contienen semillas de amapola (pastel de semillas de amapola, galletas, bagels) dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación.
10. Cualquier pérdida significativa de sangre, donación de 1 unidad (450 ml) o más de sangre o haber recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores a la dosificación.
11. Fumador actual de más de 5 cigarrillos al día.

12. Cualquier uso regular de medicamentos recetados o de venta libre que no se pueda suspender en la evaluación (las excepciones se pueden analizar con el Monitor médico de Biomea o la persona designada).

    Está prohibido el uso de inhibidores de la bomba de protones. Los antiácidos están permitidos, pero deben administrarse como mínimo 2 horas antes o 2 horas después de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos que reciben IBP que cambian a antagonistas de los receptores H2 son elegibles para inscribirse en el estudio. En el período de estudio, sin embargo, el fármaco del estudio debe dosificarse al menos 2 horas antes y aproximadamente 10 horas después de la administración de un bloqueador H2.

13. Uso excesivo de bebidas que contienen metilxantina (>8 tazas/día de café, té, refrescos o chocolate). Antes de ingresar al CRC en la Fase 1, a los sujetos no se les permite usar cantidades excesivas de café y/o una dieta que se desvíe notablemente de la dieta 'normal' (según el juicio del Investigador). No se permite el uso de bebidas o alimentos que contengan metilxantina (café, té, cola, chocolate) y alcohol dentro de las 12 horas antes de la entrada al CRC y durante la estadía en el CRC.
14. Naranjas de Sevilla, toronjas, híbridos de toronjas o jugo de toronja, pomelos, frutas cítricas exóticas o jugos de frutas Ingestión o tratamiento con cualquier inhibidor, inductor o sustrato de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la dosificación del Día 1.
15. Recibir una intervención en investigación o haber participado en otro ensayo clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más corto, antes de la selección. Se puede hacer una excepción si el individuo está inscrito en un estudio observacional no terapéutico (registro) o en la parte observacional de un estudio terapéutico donde la autoridad patrocinadora autoriza la inscripción.

16. Cualquier alergia conocida o sospechada al producto del ensayo, compuestos similares o excipientes.

    Antecedentes de atopia (manifestaciones alérgicas graves o múltiples) o alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas.

17. Antecedentes de cualquier enfermedad, condición médica subyacente o condición médica o psicológica inestable (incluido el abuso de drogas o alcohol) que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o presentar un riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio al sujeto.
18. Actualmente haciendo dieta (programa formal de pérdida de peso) y/o está usando o ha usado dentro de los 2 meses posteriores a la selección de cualquier medicamento para controlar el peso (bupropión-naltrexona [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamida o cualquier otro, ya sea con receta o como parte de un estudio clínico) o intentos de dieta con suplementos de hierbas o medicamentos de venta libre.

Sujetos con DM2

1. Diabetes mellitus tipo 1 o una forma secundaria de diabetes o cualquier antecedente de cetoacidosis diabética.
2. Ha tenido recurrencia (≥2 episodios) de hipoglucemia grave (definida por la aparición de síntomas neuroglucopénicos que requieren la asistencia de otra persona para su recuperación) en los últimos 6 meses antes de la selección o tiene antecedentes de hipoglucemia sin darse cuenta o mal reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia a juicio del Investigador.
3. Historia propia conocida o familiar (pariente de primer grado) de neoplasia endocrina múltiple tipo 1.
4. Uso de medicamentos contra la diabetes (sulfonilureas, insulina, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV [DPP-4I] [linagliptina y saxagliptina solamente]) en los últimos 2 meses antes de la selección.
5. Glucosa plasmática en ayunas ≥270 mg/dL.
6. Péptido C en ayunas <0,8 ng/ml.
7. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la selección: infarto de miocardio (IM), angina, injerto de derivación de la arteria coronaria, intervención coronaria percutánea (se permiten angiogramas de diagnóstico), ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca congestiva descompensada , o actualmente tiene insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la Asociación de Salud de Nueva York.
8. Un ECG que el investigador considere indicativo de enfermedad cardíaca activa o con anomalías que puedan interferir con la interpretación de los cambios en los intervalos de ECG en la selección. Intervalo medio de QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superior a 450 ms en ECG por triplicado realizados con 5 min de diferencia. Se excluye el uso de medicamentos recetados o de venta libre que prolongan significativamente el intervalo QT o QTc. (Como guía de medicamentos conocidos asociados con la prolongación del intervalo QTc, consulte la siguiente página web de Credible Meds para obtener una lista de medicamentos que prolongan el intervalo QT y/o causan Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Sujetos con triglicéridos en ayunas ≥500 mg/dL.
10. Tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2 por la ecuación de creatinina CKD-EPI en la selección.
11. Deterioro de la función hepática, definida como detección de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirrubina ≥1,5 × ULN
12. Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
13. Lipasa sérica y/o amilasa por encima del ULN.
14. Antecedentes o evidencia de infección por VIH o VHC activo, VHB activo o COVID-19 activo en la selección. Una infección por COVID-19 que requiera hospitalización (o alta del hospital) en los últimos 30 días antes de la visita de selección.
15. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 30 días posteriores al inicio del producto en investigación.
16. Se excluirán los sujetos con prueba positiva de abuso de drogas (excepto marihuana [tetrahidrocannabinol (THC)]) y/o consumo de productos que contienen semillas de amapola (pastel de semillas de amapola, galletas, bagels) dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación.
17. Hipotiroidismo/hipertiroidismo no tratado o no controlado definido como hormona estimulante de la tiroides (TSH) >6 mIU/L o <0,4 mIU/L (con dosis de reemplazo tiroidea estable durante 3 meses antes de la selección).

18. Hipertensión grave no controlada tratada o no tratada (presión arterial sistólica en sedestación >150 mmHg o presión arterial diastólica ≥95 mmHg). [Si la presión arterial es ≥150/95, entonces se permiten 3 lecturas de PA consecutivas después de descansar durante 5 minutos antes de cada lectura.

    Se registrará el promedio de 3 lecturas de BP.]

19. Activo o antecedentes de retinopatía proliferativa o maculopatía que requiere tratamiento.
20. Neuropatía diabética significativa conocida y neuropatía autonómica evidenciada por retención urinaria, taquicardia en reposo (frecuencia cardíaca ≥120/min) o diarrea diabética.
21. Diagnóstico o tratamiento de cualquier tipo de cáncer en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ, melanoma in situ ) tratados con terapia potencialmente curativa.
22. Antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal y/o gastroparesia que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (excepto que se permitirá la apendicectomía, reparación de hernia y/o colecistectomía).
23. Historia de la cirrosis.
24. Cualquier pérdida significativa de sangre, donación de 1 unidad (450 ml) o más de sangre o haber recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores a la dosificación.
25. Fumadores actuales de más de 3 cigarrillos al día.
26. Antes de ingresar al CRC en la Fase 2 (incluido el ingreso al CRC para el análisis de sangre PK en la visita del Día 1, Semana 1 y Semana 4), los participantes no pueden usar cantidades excesivas (> 8 tazas / día de café, té, refrescos, chocolate o naranjas de Sevilla, pomelo, híbridos de pomelo o jugo de pomelo, pomelos, cítricos exóticos o jugos de frutas y/o una dieta que se desvía notablemente de la dieta 'normal' a juicio del Investigador). No se permite el uso de bebidas o alimentos que contengan metilxantina (café, té, cola, chocolate), frutas y jugos de frutas mencionados anteriormente y alcohol dentro de las 12 horas antes de la entrada al CRC y durante la estadía en el CRC.
27. Tratamiento con corticosteroides sistémicos (>10 mg de prednisona o equivalente diario) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis que, en opinión del investigador, podría interferir con el nivel de glucosa. Los esteroides tópicos, los inhaladores que contienen esteroides y los aerosoles nasales están permitidos en el estudio.
28. Actualmente haciendo dieta (programa formal de pérdida de peso) y/o está usando o ha usado dentro de los 2 meses posteriores a la selección de cualquier medicamento para controlar el peso (bupropión-naltrexona [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamida o cualquier otro, ya sea con receta o como parte de un estudio clínico) o intentos de dieta con suplementos de hierbas o medicamentos de venta libre.
29. Está prohibido el uso de inhibidores de la bomba de protones. Los antiácidos están permitidos, pero deben administrarse como mínimo 2 horas antes o 2 horas después de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos que reciben IBP que cambian a antagonistas de los receptores H2 son elegibles para inscribirse en el estudio. En el período de estudio, sin embargo, el fármaco del estudio debe dosificarse al menos 2 horas antes y aproximadamente 10 horas después de la administración de un bloqueador H2.
30. Tratamiento con cualquier inhibidor, inductor o sustrato de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la dosificación del Día 1.
31. Recibir una intervención en investigación o haber participado en otro ensayo clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco antes de la selección. Se puede hacer una excepción si el individuo está inscrito en un estudio observacional no terapéutico (registro) o en la parte observacional de un estudio terapéutico donde la autoridad patrocinadora autoriza la inscripción.
32. Cualquier alergia conocida o sospechada al producto de prueba, compuestos similares o excipientes. Tener antecedentes de atopia (manifestaciones alérgicas graves o múltiples) o alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas.
33. Antecedentes de cualquier enfermedad, condición médica subyacente o condición médica o psicológica inestable (incluido el abuso de drogas o alcohol) que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o presentar un riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio al sujeto.