Studie BMF-219 u zdravých dospělých subjektů au dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM)

Kritéria pro zařazení:

Zdravý předmět:

1. Muži nebo ženy, věk ≥18 a ≤65 let.
2. BMI ≥18 a ≤35 kg/m2.
3. Subjekty jsou zdravé na základě své anamnézy, fyzikálního vyšetření, EKG a běžných laboratorních údajů.
4. Ženy nesmějí být těhotné, nekojící a mohou být postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu alespoň 1 roku, když neužívají perorální antikoncepci [OCP] bez alternativní příčiny). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie a po dobu přibližně 90 dnů po posledním podání hodnoceného přípravku, aby se zabránilo otěhotnění. Adekvátní antikoncepce je definována jako perorální, intravaginální, transdermální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska, chirurgická sterilizace (dosahovaná hysterektomií, ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií nebo podvázáním vejcovodů) spolu s/nebo kombinací intrauterinního systému uvolňujícího hormony ( IUS) a spermicidem po dobu alespoň 90 dnů. Ženy musí být ochotny zdržet se darování vajíček a oplodnění in vitro během léčby a až do ukončení antikoncepce. V případě potřeby by měly být pacientky poučeny, aby před léčbou vyhledaly radu ohledně darování vajíček a kryokonzervace zárodečných buněk.
5. Muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se buď budou nadále zdržovat pohlavního styku, nebo že oni nebo jejich partneři budou během studie používat alespoň 2 účinné antikoncepční metody, když se zapojí do reprodukční sexuální aktivity, a budou se vyhýbat početí po dobu 90 dnů. po poslední dávce BMF-219. Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií během léčby a až do ukončení antikoncepce. V případě potřeby by měli být muži informováni, aby si před léčbou vyhledali radu ohledně dárcovství spermií a kryokonzervace zárodečných buněk.
6. Všichni jedinci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný, podepsaný informovaný souhlas a být ochotni a schopni vyhovět všem studijním postupům a testům.

Subjekty s T2DM:

1. Muži nebo ženy, věk ≥18 a ≤65 let.
2. Během posledních 15 let byl diagnostikován T2DM.

3. Léčeno s úpravou životního stylu s nebo bez nanejvýš 3 antidiabetických léků (metformin*, inhibitor sodno-glukózového kotransportéru 2 [SGLT2], agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 [GLP-1Ra], inhibitor dipeptidylpeptidázy-IV [DPP 4I] [pouze alogliptin a sitagliptin], se stabilní dávkou po dobu nejméně 2 měsíců před screeningem.

   * Pokud pacient užívá metformin, musí mít před screeningovou návštěvou minimální stabilní dávku ≥500 mg/den.

4. HbA1c ≥7,0 % a ≤10 % při screeningu.
5. BMI ≥25 a ≤40 kg/m2.
6. Při léčbě hypolipidemickou terapií musí být dávka stabilní po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.
7. Ženy nesmějí být těhotné, nekojící a mohou být postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu alespoň 1 roku, když neužívají perorální antikoncepci [OCP] bez alternativní příčiny). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie a po dobu přibližně 90 dnů po posledním podání hodnoceného přípravku, aby se zabránilo otěhotnění. Adekvátní antikoncepce je definována jako perorální, intravaginální, transdermální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska, chirurgická sterilizace (dosahovaná hysterektomií, ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií nebo podvázáním vejcovodů) spolu s/nebo kombinací intrauterinního systému uvolňujícího hormony ( IUS) a spermicidem po dobu alespoň 90 dnů. Ženy musí být ochotny zdržet se darování vajíček a oplodnění in vitro během léčby a až do ukončení antikoncepce. V případě potřeby by měly být subjekty ženského pohlaví poučeny, aby před léčbou vyhledaly pokyny ohledně darování vajíček a kryokonzervace zárodečných buněk.
8. Muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se buď budou nadále zdržovat pohlavního styku, nebo že oni nebo jejich partneři budou během studie používat alespoň 2 účinné antikoncepční metody, když se zapojí do reprodukční sexuální aktivity, a budou se vyhýbat početí po dobu 90 dnů. po poslední dávce BMF-219. Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií během léčby a až do ukončení antikoncepce. V případě potřeby by měli být muži informováni, aby si před léčbou vyhledali radu ohledně dárcovství spermií a kryokonzervace zárodečných buněk.
9. Všichni jedinci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný, podepsaný informovaný souhlas a být ochotni a schopni vyhovět všem studijním postupům a testům.

Kritéria vyloučení:

Zdravé předměty:

1. Důkaz nebo historie jakéhokoli klinicky významného onemocnění následujících systémů:

   plicní, gastrointestinální (povolena apendektomie, oprava kýly a cholecystektomie), kardiovaskulární (včetně anamnézy arytmie nebo zpoždění převodu na EKG), jaterní, neurologické, psychiatrické, renální, genitourinární, endokrinní, metabolické, dermatologické nebo hematologické.

2. Důkaz nebo anamnéza malignity (s výjimkou bazaliomu kůže, kompletně resekovaného spinocelulárního karcinomu kůže bez recidivy po dobu 12 měsíců).
3. EKG, které zkoušející považuje za indikátor aktivního srdečního onemocnění nebo s abnormalitami, které mohou interferovat s interpretací změn v intervalech EKG při screeningu. Průměrný interval QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) větší než 440 ms na trojitých EKG provedených v rozmezí 5 minut od sebe. Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, o kterých je známo, že významně prodlužují QT nebo QTcF interval. (Jako průvodce známými léky spojenými s prodloužením QTc, prosím, navštivte následující webovou stránku Credible Meds, kde najdete seznam léků, které prodlužují QT a/nebo způsobují Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Hypertenze v anamnéze nebo neléčená hypertenze (systolický krevní tlak vsedě (BP)

   ≥140 a diastolický TK ≥90 mm Hg). [Pokud je krevní tlak ≥140/90, jsou povoleny 3 po sobě jdoucí měření TK po 5 minutovém odpočinku před každým měřením. Zaznamená se průměr ze 3 měření TK.]

5. Známá vlastní nebo rodinná anamnéza (příbuzný prvního stupně) mnohočetné endokrinní neoplazie typu 1.
6. Operace žaludku nebo střeva nebo resekce v anamnéze, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (kromě apendektomie, opravy kýly a/nebo cholecystektomie).
7. Anamnéza nebo důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) při screeningu nebo aktivní infekcí COVID-19 při screeningu. Infekce COVID-19 vyžadující hospitalizaci během posledních 30 dnů před screeningovou návštěvou není povolena.
8. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním chorobám do 30 dnů od zahájení zkoušeného přípravku.
9. Subjekty s pozitivním screeningem na zneužívání drog (kromě marihuany [tetrahydrokanabinol (THC)]) a/nebo konzumací produktů obsahujících mák (makový koláč, sušenky, bagety) během 48 hodin před podáním dávky budou vyloučeni.
10. Jakákoli významná ztráta krve, darování 1 jednotky (450 ml) nebo více krve nebo obdržení transfuze jakékoli krve nebo krevních produktů během 2 měsíců před podáním dávky.
11. Současný kuřák více než 5 cigaret denně.

12. Jakékoli pravidelné užívání léků na předpis nebo léků bez předpisu, které nelze při screeningu zastavit (výjimky lze projednat s Biomea Medical Monitor nebo pověřenou osobou).

    Použití inhibitorů protonové pumpy je zakázáno. Antacida jsou povolena, ale musí být podána minimálně 2 hodiny před nebo 2 hodiny po podání studovaného léku. Subjekty užívající PPI, které přešly na antagonisty H2-receptorů, jsou způsobilé pro zařazení do studie. V období studie však musí být studovaný lék dávkován alespoň 2 hodiny před a přibližně 10 hodin po podání blokátoru H2.

13. Nadměrné užívání nápojů obsahujících methylxanthin (>8 šálků/den kávy, čaje, sody nebo čokolády). Před vstupem do CRC ve fázi 1 nesmějí subjekty konzumovat nadměrné množství kávy a/nebo dietu, která se výrazně odchyluje od „normální“ stravy (podle úsudku zkoušejícího). 12 hodin před vstupem do CRC a během pobytu v CRC není povoleno užívání nápojů nebo potravin s obsahem metylxanthinu (káva, čaj, cola, čokoláda) a alkoholu.
14. Sevillské pomeranče, grapefruity, hybridy grapefruitu nebo grapefruitový džus, pomela, exotické citrusové plody nebo ovocné šťávy požití nebo léčba jakýmkoli inhibitorem, induktorem nebo substrátem CYP3A4 během týdne před podáním dávky v den 1.
15. Přijetí výzkumného zásahu nebo účast na jiném klinickém hodnocení do 30 dnů nebo do 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je kratší, před screeningem. Výjimku lze učinit, pokud je jedinec zařazen do neterapeutické observační studie (registr) nebo do observační části terapeutické studie, kde zadavatel schvaluje zařazení.

16. Jakákoli známá nebo předpokládaná alergie na zkušební produkt, podobné sloučeniny nebo pomocné látky.

    Anamnéza atopie (těžké nebo mnohočetné alergické projevy) nebo klinicky významné mnohočetné nebo závažné lékové alergie.

17. Anamnéza jakékoli nemoci, základního zdravotního stavu nebo nestabilního zdravotního nebo psychického stavu (včetně zneužívání drog nebo alkoholu), které by podle názoru zkoušejícího mohly zmást výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku subjektu.
18. V současné době drží dietu (formální program hubnutí) a/nebo v současné době užívá nebo jste do 2 měsíců od screeningu užíval jakékoli léky na regulaci hmotnosti (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramát [Qsymia], mazindol, pramlintid, zonisamid nebo jakýkoli jiný, buď na předpis nebo jako součást klinické studie) nebo dietní pokusy s použitím bylinných doplňků nebo volně prodejných léků.

Subjekty s T2DM

1. Diabetes mellitus 1. typu nebo sekundární forma diabetu nebo jakákoli předchozí anamnéza diabetické ketoacidózy.
2. Měli jste recidivu (≥ 2 epizody) těžké hypoglykémie (definované výskytem neuroglykopenických příznaků vyžadujících pomoc jiné osoby pro zotavení) během posledních 6 měsíců před screeningem nebo jste si v anamnéze hypoglykemii neuvědomovali nebo špatně rozpoznávali příznaky hypoglykémie jak posoudil Vyšetřovatel.
3. Známá vlastní nebo rodinná anamnéza (příbuzný prvního stupně) mnohočetné endokrinní neoplazie typu 1.
4. Užívání léků proti cukrovce (sulfonylmočoviny, inzulín, inhibitor dipeptidylpeptidázy-IV [DPP-4I] [pouze linagliptin a saxagliptin]) během posledních 2 měsíců před screeningem.
5. Plazmatická glukóza nalačno ≥270 mg/dl.
6. C-peptid nalačno <0,8 ng/ml.
7. Cokoli z následujícího během posledních 6 měsíců před screeningem: infarkt myokardu (MI), angina pectoris, bypass koronární artérie, perkutánní koronární intervence (diagnostické angiogramy jsou povoleny), tranzitorní ischemická ataka (TIA), cerebrovaskulární příhoda nebo dekompenzované městnavé srdeční selhání nebo v současné době trpí srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Health Association.
8. EKG, které zkoušející považuje za indikátor aktivního srdečního onemocnění nebo s abnormalitami, které mohou interferovat s interpretací změn v intervalech EKG při screeningu. Průměrný interval QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) větší než 450 ms na trojitém EKG provedeném v rozmezí 5 minut od sebe. Použití léků na předpis nebo volně prodejných léků, o kterých je známo, že významně prodlužují QT nebo QTc interval, je vyloučeno. (Jako průvodce známými léky spojenými s prodloužením QTc, prosím, navštivte následující webovou stránku Credible Meds, kde najdete seznam léků, které prodlužují QT a/nebo způsobují Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Subjekty s triglyceridem nalačno ≥500 mg/dl.
10. Mít odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 pomocí CKD-EPI kreatininové rovnice při screeningu.
11. Zhoršená funkce jater, definovaná jako screening aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirubin ≥1,5 × ULN
12. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze.
13. Sérová lipáza a/nebo amyláza nad ULN.
14. Anamnéza nebo důkaz HIV nebo aktivní HCV, aktivní HBV nebo aktivní infekce COVID-19 při screeningu. Infekce COVID-19 vyžadující hospitalizaci (nebo propuštění z nemocnice) během posledních 30 dnů před screeningovou návštěvou.
15. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním chorobám do 30 dnů od zahájení zkoušeného přípravku.
16. Subjekty s pozitivním screeningem na zneužívání drog (kromě marihuany [tetrahydrokanabinol (THC)]) a/nebo konzumací produktů obsahujících mák (makový koláč, sušenky, bagety) během 48 hodin před podáním dávky budou vyloučeni.
17. Neléčená nebo nekontrolovaná hypotyreóza/hypertyreóza definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) >6 mIU/l nebo <0,4 mIU/l (při stabilní substituční dávce štítné žlázy po dobu 3 měsíců před screeningem).

18. Těžká nekontrolovaná léčená nebo neléčená hypertenze (systolický krevní tlak vsedě >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥95 mmHg). [Pokud je krevní tlak ≥150/95, jsou povoleny 3 po sobě jdoucí měření TK po 5 minutovém odpočinku před každým měřením.

    Zaznamená se průměr ze 3 měření TK.]

19. Aktivní nebo v anamnéze proliferativní retinopatie nebo makulopatie vyžadující léčbu.
20. Známá významná diabetická neuropatie a autonomní neuropatie, o čemž svědčí retence moči, klidová tachykardie (srdeční frekvence ≥120/min) nebo diabetický průjem.
21. Diagnostika nebo léčba jakékoli rakoviny během posledních 2 let s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku in situ, melanom in situ ) léčených potenciálně kurativní terapií.
22. Operace žaludku nebo střeva nebo resekce a/nebo gastroparéza v anamnéze, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (kromě toho, že bude povolena apendektomie, reparace kýly a/nebo cholecystektomie).
23. Anamnéza cirhózy.
24. Jakákoli významná ztráta krve, darování 1 jednotky (450 ml) nebo více krve nebo obdržení transfuze jakékoli krve nebo krevních produktů během 2 měsíců před podáním dávky.
25. Současní kuřáci více než 3 cigaret denně.
26. Před vstupem do CRC ve fázi 2 (včetně vstupu do CRC pro PK krevní testy při návštěvě dne 1, týdne 1 a týdne 4) není účastníkům dovoleno užívat nadměrné množství (>8 šálků/den káva, čaj, soda, čokoláda nebo sevillské pomeranče, grapefruit, hybridy grapefruitu nebo grapefruitová šťáva, pomela, exotické citrusové plody nebo ovocné šťávy a/nebo dieta, která se podle úsudku vyšetřovatele výrazně odchyluje od „normální“ stravy). 12 hodin před vstupem do CRC a během pobytu v CRC není povoleno užívání nápojů nebo potravin obsahujících metylxantin (káva, čaj, cola, čokoláda), ovoce a ovocné šťávy a alkohol.
27. Léčba systémovými kortikosteroidy (>10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) během 60 dnů od první dávky, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivňovat hladinu glukózy. Ve studii jsou povoleny topické steroidy, inhalátory obsahující steroidy a nosní spreje.
28. V současné době drží dietu (formální program hubnutí) a/nebo v současné době užívá nebo jste do 2 měsíců od screeningu užíval jakékoli léky na regulaci hmotnosti (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramát [Qsymia], mazindol, pramlintid, zonisamid nebo jakýkoli jiný, buď na předpis nebo jako součást klinické studie) nebo dietní pokusy s použitím bylinných doplňků nebo volně prodejných léků.
29. Použití inhibitorů protonové pumpy je zakázáno. Antacida jsou povolena, ale musí být podána minimálně 2 hodiny před nebo 2 hodiny po podání studovaného léku. Subjekty užívající PPI, které přešly na antagonisty H2-receptorů, jsou způsobilé pro zařazení do studie. V období studie by však měl být studovaný lék dávkován alespoň 2 hodiny před a přibližně 10 hodin po podání blokátoru H2.
30. Léčba jakýmkoli inhibitorem, induktorem nebo substrátem CYP3A4 během týdne před podáním dávky v den 1.
31. Přijetí výzkumného zásahu nebo účast na jiném klinickém hodnocení během 30 dnů nebo během 5 poločasů léčiva před screeningem. Výjimku lze učinit, pokud je jedinec zařazen do neterapeutické observační studie (registr) nebo do pozorovací části terapeutické studie, kde zadavatel schvaluje zařazení.
32. Jakákoli známá nebo předpokládaná alergie na zkušební produkt, podobné sloučeniny nebo pomocné látky. Máte v anamnéze atopii (závažné nebo mnohočetné alergické projevy) nebo klinicky významné mnohočetné nebo závažné lékové alergie.
33. Anamnéza jakékoli nemoci, základního zdravotního stavu nebo nestabilního zdravotního nebo psychického stavu (včetně zneužívání drog nebo alkoholu), které by podle názoru zkoušejícího mohly zmást výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku subjektu.