Исследование BMF-219 у здоровых взрослых субъектов и у взрослых субъектов с сахарным диабетом 2 типа (СД2)

Критерии включения:

Здоровая тема:

1. Мужчины или женщины, возраст ≥18 и ≤65 лет.
2. ИМТ ≥18 и ≤35 кг/м2.
3. Субъекты здоровы на основании их истории болезни, физического осмотра, ЭКГ и обычных лабораторных данных.
4. Женщины не должны быть беременными, некормящими и могут находиться в постменопаузе (определяется как аменорея в течение как минимум 1 года, когда они не принимают оральные контрацептивы [ОКП] без альтернативной причины). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования, а также должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции во время исследования и в течение примерно 90 дней после последнего введения исследуемого продукта, чтобы избежать беременности. Адекватная контрацепция определяется как пероральные, интравагинальные, трансдермальные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства, хирургическая стерилизация (достигаемая посредством гистерэктомии, овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии или перевязки маточных труб) в дополнение к/или комбинации систем внутриматочного гормоновыделения. ВМС) и спермициды в течение не менее 90 дней. Женщины должны быть готовы воздержаться от донорства яйцеклеток и экстракорпорального оплодотворения во время лечения и до окончания действия противозачаточных средств. При необходимости женщинам следует посоветовать обратиться за консультацией по поводу донорства яйцеклеток и криоконсервации зародышевых клеток перед лечением.
5. Мужчины, партнеры которых являются женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться либо на дальнейшее воздержание от половых контактов, либо на то, что они или их партнеры будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции при репродуктивной сексуальной активности на протяжении всего исследования и будут избегать зачатия в течение 90 дней. после последней дозы BMF-219. Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы во время лечения и до окончания срока действия противозачаточных средств. При необходимости субъектам мужского пола следует посоветовать обратиться за консультацией по поводу донорства спермы и криоконсервации зародышевых клеток перед лечением.
6. Все субъекты должны быть готовы и в состоянии дать письменное, подписанное информированное согласие, а также быть готовы и в состоянии соблюдать все процедуры исследования и тесты.

Субъекты с СД2:

1. Мужчины или женщины, возраст ≥18 и ≤65 лет.
2. Диагноз СД2 в течение последних 15 лет.

3. Лечение с изменением образа жизни с использованием или без не более 3 противодиабетических препаратов (метформин*, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 [SGLT2], агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 [GLP-1Ra], ингибитор дипептидилпептидазы-IV [DPP 4I] [только алоглиптин и ситаглиптин] со стабильной дозой в течение как минимум 2 месяцев до скрининга.

   * При приеме метформина субъект должен принимать минимальную стабильную дозу ≥500 мг/сут до визита для скрининга.

4. HbA1c ≥7,0% и ≤10% при скрининге.
5. ИМТ ≥25 и ≤40 кг/м2.
6. При лечении гиполипидемической терапией доза должна быть стабильной в течение как минимум 30 дней до скрининга.
7. Женщины не должны быть беременными, некормящими и могут находиться в постменопаузе (определяется как аменорея в течение как минимум 1 года, когда они не принимают оральные контрацептивы [ОКП] без альтернативной причины). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования, а также должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции во время исследования и в течение примерно 90 дней после последнего введения исследуемого продукта, чтобы избежать беременности. Адекватная контрацепция определяется как пероральные, интравагинальные, трансдермальные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства, хирургическая стерилизация (достигаемая посредством гистерэктомии, овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии или перевязки маточных труб) в дополнение к/или комбинации систем внутриматочного гормоновыделения. ВМС) и спермициды в течение не менее 90 дней. Женщины должны быть готовы воздержаться от донорства яйцеклеток и экстракорпорального оплодотворения во время лечения и до окончания действия противозачаточных средств. При необходимости женщинам следует посоветовать получить рекомендации по донорству яйцеклеток и криоконсервации зародышевых клеток перед лечением.
8. Мужчины, партнеры которых являются женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться либо на дальнейшее воздержание от половых контактов, либо на то, что они или их партнеры будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции при репродуктивной сексуальной активности на протяжении всего исследования и будут избегать зачатия в течение 90 дней. после последней дозы BMF-219. Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы во время лечения и до окончания срока действия противозачаточных средств. При необходимости субъектам мужского пола следует посоветовать обратиться за консультацией по поводу донорства спермы и криоконсервации зародышевых клеток перед лечением.
9. Все субъекты должны быть готовы и в состоянии дать письменное, подписанное информированное согласие, а также быть готовы и в состоянии соблюдать все процедуры исследования и тесты.

Критерий исключения:

Здоровые предметы:

1. Доказательства или история любого клинически значимого заболевания следующих систем:

   легочные, желудочно-кишечные (разрешены аппендэктомия, герниопластика и холецистэктомия), сердечно-сосудистые (включая историю аритмии или задержки проводимости на ЭКГ), печеночные, неврологические, психиатрические, почечные, мочеполовые, эндокринные, метаболические, дерматологические или гематологические.

2. Доказательства или история злокачественного новообразования (исключая базально-клеточный рак кожи, полностью резецированный плоскоклеточный рак кожи без рецидива в течение 12 месяцев).
3. ЭКГ, рассматриваемая исследователем как свидетельство активного сердечного заболевания или отклонений, которые могут помешать интерпретации изменений интервалов ЭКГ при скрининге. Среднее значение интервала QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) превышает 440 мсек на трех повторах ЭКГ, выполненных с интервалом 5 минут друг от друга. Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, о которых известно, что они значительно удлиняют интервал QT или QTcF. (В качестве руководства по известным препаратам, вызывающим удлинение интервала QTc, пожалуйста, обратитесь к следующей веб-странице Credible Meds со списком препаратов, которые удлиняют интервал QT и/или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Артериальная гипертензия в анамнезе или нелеченая гипертензия (сидячее систолическое артериальное давление (АД)

   ≥140 и диастолическое АД ≥90 мм рт.ст.). [Если артериальное давление ≥140/90, то допускается 3 последовательных измерения АД после отдыха в течение 5 минут перед каждым измерением. Будет записано среднее из 3 показаний АД.]

5. Известный собственный или семейный анамнез (родственник первой степени родства) множественной эндокринной неоплазии типа 1.
6. Операция или резекция желудка или кишечника в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (за исключением аппендэктомии, герниопластики и/или холецистэктомии).
7. История или доказательства заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ) при скрининге или активной инфекции COVID-19 при скрининге. Инфекция COVID-19, требующая госпитализации в течение последних 30 дней до визита для скрининга, не допускается.
8. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 30 дней после начала применения исследуемого продукта.
9. Субъекты с положительным скринингом на злоупотребление наркотиками (кроме марихуаны [тетрагидроканнабинол (ТГК)]) и/или потребление продуктов, содержащих семена мака (маковый жмых, печенье, рогалики) в течение 48 часов до дозирования, будут исключены.
10. Любая значительная кровопотеря, сдача 1 единицы (450 мл) или более крови или переливание любой крови или продуктов крови в течение 2 месяцев до введения дозы.
11. Текущий курильщик более 5 сигарет в день.

12. Любое регулярное использование рецептурных или безрецептурных препаратов, которое нельзя прекратить во время скрининга (исключения можно обсудить с медицинским монитором Biomea или назначенным лицом).

    Использование ингибиторов протонной помпы запрещено. Антациды разрешены, но их следует вводить как минимум за 2 часа до или через 2 часа после введения исследуемого препарата. Субъекты, получающие ИПП, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов, имеют право на участие в исследовании. Однако в период исследования дозу исследуемого препарата следует принимать не менее чем за 2 часа до и примерно через 10 часов после введения Н2-блокатора.

13. Чрезмерное употребление напитков, содержащих метилксантин (более 8 чашек кофе, чая, газированных напитков или шоколада в день). Перед входом в CRC на Фазе 1 субъектам не разрешается употреблять чрезмерное количество кофе и/или диету, которая заметно отличается от «нормальной» диеты (согласно решению исследователя). Не допускается употребление метилксантинсодержащих напитков или продуктов питания (кофе, чай, кола, шоколад) и алкоголя в течение 12 часов до входа в ЦРК и во время пребывания в ЦРК.
14. Севильский апельсин, грейпфрут, гибриды грейпфрута или грейпфрутовый сок, помело, экзотические цитрусовые или фруктовые соки, прием внутрь или лечение любым ингибитором, индуктором или субстратом CYP3A4 в течение недели до приема в День 1.
15. Получение исследовательского вмешательства или участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней или в течение 5 периодов полураспада исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче, до скрининга. Исключение может быть сделано, если лицо включено в нетерапевтическое обсервационное исследование (регистр) или в обсервационную часть терапевтического исследования, участие в котором санкционировано спонсирующим органом.

16. Любая известная или предполагаемая аллергия на пробный продукт, аналогичные соединения или вспомогательные вещества.

    Атопия в анамнезе (тяжелые или множественные аллергические проявления) или клинически значимая множественная или тяжелая лекарственная аллергия.

17. Любое заболевание в анамнезе, основное заболевание или нестабильное медицинское или психологическое состояние (включая злоупотребление наркотиками или алкоголем), которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при введении исследуемого препарата субъекту.
18. В настоящее время сидит на диете (официальная программа снижения веса) и/или принимает в настоящее время или принимал в течение 2 месяцев после скрининга какие-либо препараты для контроля веса (бупропион-налтрексон [Contrave], орлистат [Xenical], лоркасерин [Belviq], фентермин, фентермин-топирамат [Qsymia], мазиндол, прамлинтид, зонисамид или любой другой, либо по рецепту, либо в рамках клинического исследования) или попытки диеты с использованием травяных добавок или безрецептурных лекарств.

Субъекты с СД2

1. Сахарный диабет 1 типа или вторичная форма диабета, или любая предыдущая история диабетического кетоацидоза.
2. Имели рецидив (≥2 эпизодов) тяжелой гипогликемии (определяемой по возникновению нейрогликопенических симптомов, требующих помощи другого человека для восстановления) в течение последних 6 месяцев до скрининга или имели в анамнезе неосведомленность о гипогликемии или плохое распознавание гипогликемических симптомов по мнению следователя.
3. Известный собственный или семейный анамнез (родственник первой степени родства) множественной эндокринной неоплазии типа 1.
4. Использование противодиабетических препаратов (сульфонилмочевины, инсулин, ингибитор дипептидилпептидазы-IV [DPP-4I] [только линаглиптин и саксаглиптин]) в течение последних 2 месяцев до скрининга.
5. Глюкоза плазмы натощак ≥270 мг/дл.
6. C-пептид натощак <0,8 нг/мл.
7. Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до скрининга: инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство (разрешены диагностические ангиограммы), транзиторная ишемическая атака (ТИА), нарушение мозгового кровообращения или декомпенсированная застойная сердечная недостаточность , или в настоящее время имеют сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения.
8. ЭКГ, рассматриваемая исследователем как свидетельство активного сердечного заболевания или отклонений, которые могут помешать интерпретации изменений интервалов ЭКГ при скрининге. Средний интервал QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) превышает 450 мс на трех повторах ЭКГ, выполненных с интервалом 5 минут друг от друга. Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, о которых известно, что они значительно удлиняют интервал QT или QTc, исключено. (В качестве руководства по известным препаратам, вызывающим удлинение интервала QTc, пожалуйста, обратитесь к следующей веб-странице Credible Meds со списком препаратов, которые удлиняют интервал QT и/или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Субъекты с уровнем триглицеридов натощак ≥500 мг/дл.
10. Иметь расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73. m2 по уравнению креатинина CKD-EPI при скрининге.
11. Нарушение функции печени, определяемое как скрининг аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥1,5 × ВГН, билирубина ≥1,5 × ВГН
12. История острого или хронического панкреатита.
13. Липаза и/или амилаза сыворотки выше ВГН.
14. Наличие в анамнезе или доказательства наличия ВИЧ или активного ВГС, активного ВГВ или активной инфекции COVID-19 при скрининге. Инфекция COVID-19, требующая госпитализации (или выписки из больницы) в течение последних 30 дней до визита для скрининга.
15. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 30 дней после начала применения исследуемого продукта.
16. Субъекты с положительным скринингом на злоупотребление наркотиками (кроме марихуаны [тетрагидроканнабинол (ТГК)]) и/или потребление продуктов, содержащих семена мака (маковый жмых, печенье, рогалики) в течение 48 часов до дозирования, будут исключены.
17. Нелеченый или неконтролируемый гипотиреоз/гипертиреоз, определяемый как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) >6 мМЕ/л или <0,4 мМЕ/л (при стабильной заместительной дозе щитовидной железы в течение 3 месяцев до скрининга).

18. Тяжелая неконтролируемая гипертензия, леченная или нелеченая (сидячее систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 95 мм рт. ст.). [Если артериальное давление ≥150/95, то допускается 3 последовательных измерения АД после отдыха в течение 5 минут перед каждым измерением.

    Будет записано среднее из 3 показаний АД.]

19. Активная или история пролиферативной ретинопатии или макулопатии, требующая лечения.
20. Известная выраженная диабетическая невропатия и вегетативная невропатия, о чем свидетельствуют задержка мочи, тахикардия в покое (частота сердечных сокращений ≥120/мин) или диабетическая диарея.
21. Диагностика или лечение любого рака в течение последних 2 лет, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ (например, карциномы молочной железы, рака шейки матки in situ, меланомы in situ). ) лечили потенциально излечивающей терапией.
22. В анамнезе операции на желудке или кишечнике, резекция и/или гастропарез, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (за исключением аппендэктомии, грыжесечения и/или холецистэктомии).
23. История цирроза.
24. Любая значительная кровопотеря, сдача 1 единицы (450 мл) или более крови или переливание любой крови или продуктов крови в течение 2 месяцев до введения дозы.
25. Текущие курильщики более 3 сигарет в день.
26. Перед входом в CRC на этапе 2 (включая вход в CRC для фармакокинетического анализа крови в день 1, неделю 1 и неделю 4) участникам не разрешается употреблять чрезмерные количества (> 8 чашек / день). кофе, чай, содовая, шоколад или севильские апельсины, грейпфрут, гибриды грейпфрута или грейпфрутовый сок, помело, экзотические цитрусовые или фруктовые соки и/или диета, которая существенно отличается от «нормальной» диеты по мнению следователя). Употребление метилксантинсодержащих напитков или продуктов питания (кофе, чай, кола, шоколад), фруктов и фруктовых соков, указанных выше, а также алкоголя не допускается в течение 12 часов до входа в ЦИК и во время пребывания в ЦИК.
27. Лечение системными кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента ежедневно) в течение 60 дней после первой дозы, что, по мнению исследователя, может повлиять на уровень глюкозы. В исследовании разрешены топические стероиды, ингаляторы, содержащие стероиды, и назальные спреи.
28. В настоящее время сидит на диете (официальная программа снижения веса) и/или принимает в настоящее время или принимал в течение 2 месяцев после скрининга какие-либо препараты для контроля веса (бупропион-налтрексон [Contrave], орлистат [Xenical], лоркасерин [Belviq], фентермин, фентермин-топирамат [Qsymia], мазиндол, прамлинтид, зонисамид или любой другой, либо по рецепту, либо в рамках клинического исследования) или попытки диеты с использованием травяных добавок или безрецептурных лекарств.
29. Использование ингибиторов протонной помпы запрещено. Антациды разрешены, но их следует вводить как минимум за 2 часа до или через 2 часа после введения исследуемого препарата. Субъекты, получающие ИПП, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов, имеют право на участие в исследовании. Однако в период исследования дозу исследуемого препарата следует принимать по крайней мере за 2 часа до и примерно через 10 часов после введения блокатора Н2.
30. Лечение любым ингибитором, индуктором или субстратом CYP3A4 в течение недели до введения дозы в 1-й день.
31. Получение исследовательского вмешательства или участие в другом клиническом испытании в течение 30 дней или в течение 5 периодов полувыведения препарата до скрининга. Исключение может быть сделано, если лицо включено в нетерапевтическое обсервационное исследование (регистр) или в обсервационную часть терапевтического исследования, участие в котором санкционировано спонсирующим органом.
32. Любая известная или предполагаемая аллергия на пробный продукт, аналогичные соединения или вспомогательные вещества. Наличие в анамнезе атопии (тяжелые или множественные аллергические проявления) или клинически значимой множественной или тяжелой лекарственной аллергии.
33. Любое заболевание в анамнезе, основное заболевание или нестабильное медицинское или психологическое состояние (включая злоупотребление наркотиками или алкоголем), которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при введении исследуемого препарата субъекту.