A BMF-219 vizsgálata egészséges felnőtt alanyokon és 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő felnőtt alanyokon

Bevételi kritériumok:

Egészséges téma:

1. Férfiak vagy nők, életkor ≥18 és ≤65 év.
2. BMI ≥18 és ≤35 kg/m2.
3. Az alanyok kórtörténetük, fizikális vizsgálatuk, EKG-juk és rutin laboratóriumi adataik alapján egészségesek.
4. A nők nem lehetnek terhesek, nem szoptatnak, és lehetnek posztmenopauzás (legalább 1 évig tartó amenorrhoeásként határozzák meg, miközben alternatív ok nélkül nem szednek orális fogamzásgátlót [OCP]). A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és hajlandónak kell lenniük további terhességi tesztekre a vizsgálat során, valamint bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati készítmény utolsó beadását követő körülbelül 90 napig a terhesség elkerülése érdekében. Megfelelő fogamzásgátlás az orális, intravaginális, transzdermális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök, műtéti sterilizálás (histerectomiával, oophorectomiával vagy bilaterális salpingectomiával vagy petevezeték-lekötéssel) az intrauterin hormonrendszer (releasing) mellett/vagy kombinációja. IUS) és spermicid legalább 90 napig. A nőstényeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a petesejt adományozásától és az in vitro megtermékenyítéstől a kezelés alatt és a fogamzásgátlási kötelezettség végéig. Ha szükséges, a női alanyoknak tanácsot kell adni, hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a pete adományozásával és a csírasejtek mélyhűtésével kapcsolatban.
5. Azoknak a férfiaknak, akiknek partnerük reproduktív potenciállal rendelkező nőstény, bele kell egyezniük abba, hogy elkötelezik magukat a szexuális közösüléstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy abban, hogy ők vagy partnereik legalább 2 hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amikor reproduktív szexuális tevékenységet folytatnak a vizsgálat során, és 90 napig kerülik a teherbeesést. a BMF-219 utolsó adagja után. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a sperma adományozásától a kezelés alatt és a fogamzásgátlási kötelezettség végéig. Ha szükséges, a férfi alanyoknak tanácsot kell adni, hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermiumok adományozásával és a csírasejtek mélyhűtésével kapcsolatban.
6. Minden alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie írásos, aláírt, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen minden vizsgálati eljárásnak és tesztnek.

T2DM-es alanyok:

1. Férfiak vagy nők, életkor ≥18 és ≤65 év.
2. T2DM-vel diagnosztizálták az elmúlt 15 évben.

3. Életmód-kezeléssel kezelve legfeljebb 3 antidiabetikus gyógyszerrel vagy anélkül (metformin*, nátrium-glükóz kotranszporter 2 [SGLT2] gátló, glukagonszerű peptid 1 receptor agonisták [GLP-1Ra], dipeptidil peptidáz-IV gátló [DPP 4I] [csak alogliptin és szitagliptin], a szűrés előtt legalább 2 hónapig stabil dózissal.

   * Ha metformint szed, az alanynak legalább napi ≥500 mg-os stabil adagot kell kapnia a szűrővizsgálat előtt.

4. HbA1c ≥7,0% és ≤10% a szűréskor.
5. BMI ≥25 és ≤40 kg/m2.
6. Lipidcsökkentő kezelés esetén a dózisnak stabilnak kell lennie legalább 30 napig a szűrés előtt.
7. A nők nem lehetnek terhesek, nem szoptatnak, és lehetnek posztmenopauzás (legalább 1 évig tartó amenorrhoeásként határozzák meg, miközben alternatív ok nélkül nem szednek orális fogamzásgátlót [OCP]). A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és hajlandónak kell lenniük további terhességi tesztekre a vizsgálat során, valamint bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati készítmény utolsó beadását követő körülbelül 90 napig a terhesség elkerülése érdekében. Megfelelő fogamzásgátlás az orális, intravaginális, transzdermális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök, műtéti sterilizálás (histerectomiával, oophorectomiával vagy bilaterális salpingectomiával vagy petevezeték-lekötéssel) az intrauterin hormonrendszer (releasing) mellett/vagy kombinációja. IUS) és spermicid legalább 90 napig. A nőstényeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a petesejt adományozásától és az in vitro megtermékenyítéstől a kezelés alatt és a fogamzásgátlási kötelezettség végéig. Ha szükséges, a női alanyoknak tanácsot kell adni, hogy a kezelés előtt kérjenek útmutatást a petesejt adományozásával és a csírasejtek mélyhűtésével kapcsolatban.
8. Azoknak a férfiaknak, akiknek partnerük reproduktív potenciállal rendelkező nőstény, bele kell egyezniük abba, hogy elkötelezik magukat a szexuális közösüléstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy abban, hogy ők vagy partnereik legalább 2 hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amikor reproduktív szexuális tevékenységet folytatnak a vizsgálat során, és 90 napig kerülik a teherbeesést. a BMF-219 utolsó adagja után. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a sperma adományozásától a kezelés alatt és a fogamzásgátlási kötelezettség végéig. Ha szükséges, a férfi alanyoknak tanácsot kell adni, hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermiumok adományozásával és a csírasejtek mélyhűtésével kapcsolatban.
9. Minden alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie írásos, aláírt, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen minden vizsgálati eljárásnak és tesztnek.

Kizárási kritériumok:

Egészséges alanyok:

1. Az alábbi rendszerek klinikailag jelentős betegségének bizonyítéka vagy története:

   tüdő-, gasztrointesztinális (vakbéleltávolítás, sérvjavítás és kolecisztektómia megengedett), kardiovaszkuláris (beleértve az anamnézisben előforduló aritmiát vagy vezetési késleltetést az EKG-n), máj-, neurológiai, pszichiátriai, vese-, urogenitális, endokrin, metabolikus, bőrgyógyászati ​​vagy hematológiai.

2. Rosszindulatú daganatok bizonyítéka vagy kórtörténete (kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját, teljesen kimetszett, 12 hónapig tartó kiújulás nélküli laphámrákot).
3. A vizsgáló által aktív szívbetegségre utaló EKG vagy olyan eltérések, amelyek megzavarhatják az EKG-intervallumokban bekövetkezett változások értelmezését a szűrés során. Az átlagos QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervallum több mint 440 msec az egymás után 5 percen belül végzett három ismétlődő EKG-n. Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy jelentősen meghosszabbítják a QT- vagy QTcF-intervallumot. (A QTc-megnyúlással összefüggő ismert gyógyszerekhez útmutatóként tekintse meg a következő Credible Meds weboldalt a QT-időt megnyújtó és/vagy Torsades de Pointes-t okozó gyógyszerek listájáért: https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. A kórtörténetben szereplő magas vérnyomás vagy kezeletlen magas vérnyomás (ülő szisztolés vérnyomás (BP)

   ≥140 és diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm). [Ha a vérnyomás ≥140/90, akkor 3 egymást követő vérnyomásmérés megengedett 5 perces pihentetés után minden mérés előtt. A rendszer 3 BP-érték átlagát rögzíti.]

5. 1. típusú többszörös endokrin neoplázia ismert saját vagy családi anamnézisében (első fokú rokon).
6. Gyomor- vagy bélműtét vagy reszekció anamnézisében, amely potenciálisan megváltoztathatja az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódását és/vagy kiválasztódását (kivéve vakbélműtétet, sérvjavítást és/vagy kolecisztektómiát).
7. Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kórelőzménye vagy bizonyítéka a szűréskor vagy aktív COVID-19 fertőzés a szűrés során. A szűrővizsgálatot megelőző 30 napon belül kórházi kezelést igénylő COVID-19 fertőzés nem megengedett.
8. A fertőző betegségek elleni élő vakcinák alkalmazása a vizsgálati készítmény megkezdését követő 30 napon belül.
9. Kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknél pozitív kábítószer-visszaélési szűrés (kivéve marihuánát [tetrahidrokannabinol (THC)]) és/vagy mákos tartalmú termékeket (mákos sütemény, sütemény, bagel) fogyasztott az adagolást megelőző 48 órán belül.
10. Bármilyen jelentős vérveszteség, 1 egység (450 ml) vagy több vér adományozása, vagy bármilyen vér vagy vérkészítmény transzfúziója az adagolást megelőző 2 hónapon belül.
11. Jelenlegi dohányos, több mint 5 cigaretta naponta.

12. Bármilyen vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek rendszeres használata, amelyet a szűréskor nem lehet leállítani (a kivételeket meg lehet beszélni a Biomea Medical Monitorral vagy a megbízottal).

    Protonpumpa-gátlók használata tilos. Az antacidumok megengedettek, de legalább 2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt vagy 2 órával utána kell beadni. A PPI-t kapó, H2-receptor antagonistára váltott alanyok jogosultak a vizsgálatba való felvételre. A vizsgálati időszakban azonban a vizsgált gyógyszert legalább 2 órával a H2-blokkoló beadása előtt és körülbelül 10 órával utána kell beadni.

13. Metilxantin tartalmú italok túlzott fogyasztása (>8 csésze/nap kávé, tea, szóda vagy csokoládé). Az 1. fázisban a CRC-be való belépés előtt az alanyok nem fogyaszthatnak túlzott mennyiségű kávét és/vagy olyan étrendet, amely jelentősen eltér a „normál” étrendtől (a vizsgáló ítélete szerint). Tilos metilxantin tartalmú italok vagy élelmiszerek (kávé, tea, kóla, csokoládé) és alkohol fogyasztása a CRC-be való belépés előtt 12 órán belül és a CRC-ben való tartózkodása alatt.
14. Sevilla narancs, grapefruit, grapefruit hibridek vagy grapefruitlé, pomelók, egzotikus citrusfélék vagy gyümölcslevek lenyelése vagy kezelése bármely CYP3A4 inhibitorral, induktorral vagy szubsztráttal az 1. napon történő adagolás előtt egy héten belül.
15. Vizsgálati beavatkozásban részesült vagy másik klinikai vizsgálatban vett részt a vizsgálati gyógyszertől számított 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a szűrést megelőzően. Kivételt képezhet, ha az egyén nem terápiás megfigyeléses vizsgálatban (regiszterben) vagy egy terápiás vizsgálat megfigyelési részében vesz részt, ahol a szponzoráló hatóság engedélyezi a felvételt.

16. Bármilyen ismert vagy feltételezett allergia a vizsgálati termékkel, hasonló vegyületekkel vagy segédanyagokkal szemben.

    A kórelőzményben atópia (súlyos vagy többszörös allergiás megnyilvánulások) vagy klinikailag jelentős többszörös vagy súlyos gyógyszerallergia.

17. Bármely olyan betegség, mögöttes egészségügyi állapot vagy instabil egészségügyi vagy pszichológiai állapot (beleértve a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélést) a kórelőzményben, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit vagy további kockázatot jelenthet a vizsgálati gyógyszer alanynak történő beadásakor.
18. Jelenleg fogyókúrázik (formális fogyókúrás program) és/vagy jelenleg használ, vagy a szűréstől számított 2 hónapon belül használt bármilyen súlycsökkentő gyógyszert (bupropion-naltrexon [Contrave], orlisztát [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramát [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid vagy bármely más, akár vényre felírt, akár klinikai vizsgálat részeként) vagy diétás kísérletek gyógynövény-kiegészítők vagy vény nélkül kapható gyógyszerek alkalmazásával.

T2DM-es alanyok

1. 1-es típusú diabetes mellitus vagy a cukorbetegség másodlagos formája, vagy bármilyen korábbi diabéteszes ketoacidózis.
2. A szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban kiújult (≥ 2 epizód) súlyos hipoglikémia (amelyet olyan neuroglikopeniás tünetek jelentenek meg, amelyek felépüléséhez más személy segítségére volt szükség), vagy a kórelőzményében hipoglikémia nem volt tudatában, vagy rosszul ismeri fel a hipoglikémiás tüneteket a nyomozó megítélése szerint.
3. 1. típusú többszörös endokrin neoplázia ismert saját vagy családi anamnézisében (első fokú rokon).
4. Cukorbetegség elleni gyógyszerek (szulfonilureák, inzulin, dipeptidil-peptidáz-IV gátló [DPP-4I] [csak linagliptin és szaxagliptin]) használata a szűrést megelőző utolsó 2 hónapban.
5. Éhgyomri plazma glükóz ≥270 mg/dl.
6. Éhgyomri C-peptid <0,8 ng/ml.
7. Az alábbiak bármelyike ​​a szűrést megelőző 6 hónapban: szívizominfarktus (MI), angina, coronaria bypass graft, perkután koszorúér beavatkozás (diagnosztikai angiogramok megengedettek), tranziens ischaemiás roham (TIA), cerebrovascularis baleset vagy dekompenzált pangásos szívelégtelenség , vagy jelenleg a New York Health Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége van.
8. A vizsgáló által aktív szívbetegségre utaló EKG vagy olyan eltérések, amelyek megzavarhatják az EKG-intervallumokban bekövetkezett változások értelmezését a szűrés során. Átlagos QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) intervallum 450 ms-nál nagyobb az egymástól 5 percen belül végzett három párhuzamos EKG-n. Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy jelentősen meghosszabbítják a QT- vagy QTc-intervallumot, kizárt. (A QTc-megnyúlással összefüggő ismert gyógyszerekre vonatkozó útmutatóként kérjük, olvassa el a következő Credible Meds weboldalt a QT-t megnyújtó és/vagy Torsades de Pointes-t okozó gyógyszerek listájáért, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Alanyok, akiknek éhomi trigliceridje ≥500 mg/dl.
10. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) <60 ml/perc/1,73 m2 a CKD-EPI kreatinin egyenlet alapján a szűréskor.
11. Károsodott májműködés, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) szűrése ≥1,5 × ULN, bilirubin ≥1,5 × ULN
12. Akut vagy krónikus pancreatitis anamnézisében.
13. Szérum lipáz és/vagy amiláz az ULN felett.
14. HIV vagy aktív HCV, aktív HBV vagy aktív COVID-19 fertőzés előzménye vagy bizonyítéka a szűréskor. COVID-19 fertőzés, amely kórházi kezelést (vagy a kórházból való kiengedést) igényel a szűrővizsgálatot megelőző 30 napon belül.
15. A fertőző betegségek elleni élő vakcinák alkalmazása a vizsgálati készítmény megkezdését követő 30 napon belül.
16. Kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknél pozitív kábítószer-visszaélési szűrés (kivéve marihuánát [tetrahidrokannabinol (THC)]) és/vagy mákos tartalmú termékeket (mákos sütemény, sütemény, bagel) fogyasztott az adagolást megelőző 48 órán belül.
17. Kezeletlen vagy nem kontrollált hypothyreosis/hyperthyreosis, amelyet pajzsmirigy-stimuláló hormonként (TSH) határoznak meg >6 mIU/L vagy <0,4 mIU/L (stabil pajzsmirigypótló dózis mellett 3 hónapig a szűrés előtt).

18. Súlyos, kontrollálatlan kezelt vagy kezeletlen hipertónia (ülő szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥95 Hgmm). [Ha a vérnyomás ≥150/95, akkor minden mérés előtt 3 egymást követő vérnyomásmérés megengedett 5 perces pihentetés után.

    A rendszer 3 BP-érték átlagát rögzíti.]

19. Aktív vagy az anamnézisben kezelést igénylő proliferatív retinopátia vagy makulopátia.
20. Ismert jelentős diabéteszes neuropátia és autonóm neuropátia, amit vizeletretenció, nyugalmi tachycardia (pulzusszám ≥120/perc) vagy diabéteszes hasmenés bizonyít.
21. Bármely rák diagnosztizálása vagy kezelése az elmúlt 2 évben, kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy in situ karcinómát (pl. mellrák, méhnyakrák in situ, melanoma in situ ) potenciálisan gyógyító terápiával kezelték.
22. Gyomor- vagy bélműtét vagy reszekció és/vagy gastroparesis anamnézisében, amely potenciálisan megváltoztathatja az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódását és/vagy kiválasztódását (kivéve, hogy a vakbélműtét, a sérv helyreállítása és/vagy a kolecisztektómia megengedett).
23. A cirrhosis története.
24. Bármilyen jelentős vérveszteség, 1 egység (450 ml) vagy több vér adományozása, vagy bármilyen vér vagy vérkészítmény transzfúziója az adagolást megelőző 2 hónapon belül.
25. A jelenlegi dohányosok több mint 3 cigarettát naponta.
26. A 2. fázisban a CRC-be való belépés előtt (beleértve a CRC-be való belépést a PK vérvizsgálathoz az 1. napon, az 1. héten és a 4. heti látogatáson) a résztvevők nem használhatnak túlzott mennyiségeket (>8 csésze/nap kávé, tea, szóda, csokoládé vagy sevilla narancs, grapefruit, grapefruit hibridek vagy grapefruitlé, pomelók, egzotikus citrusfélék vagy gyümölcslevek és/vagy olyan étrend, amely a vizsgáló ítélete szerint jelentősen eltér a „normál” étrendtől). Tilos a metilxantin tartalmú italok vagy élelmiszerek (kávé, tea, kóla, csokoládé), a fent említett gyümölcsök és gyümölcslevek, valamint alkohol fogyasztása a CRC-be való belépés előtt és a CRC-ben való tartózkodása alatt 12 órán belül.
27. Szisztémás kortikoszteroidok (>10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi) kezelés az első adag után 60 napon belül, ami a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a glükózszintet. Helyi szteroidok, szteroid tartalmú inhalátorok és orrsprayek megengedettek a vizsgálatban.
28. Jelenleg fogyókúrázik (formális fogyókúrás program) és/vagy jelenleg használ, vagy a szűréstől számított 2 hónapon belül használt bármilyen súlycsökkentő gyógyszert (bupropion-naltrexon [Contrave], orlisztát [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermin, fentermin-topiramát [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid vagy bármely más, akár vényre felírt, akár klinikai vizsgálat részeként) vagy diétás kísérletek gyógynövény-kiegészítők vagy vény nélkül kapható gyógyszerek alkalmazásával.
29. Protonpumpa-gátlók használata tilos. Az antacidumok megengedettek, de legalább 2 órával a vizsgálati gyógyszer beadása előtt vagy 2 órával utána kell beadni. A PPI-t kapó, H2-receptor antagonistára váltott alanyok jogosultak a vizsgálatba való felvételre. A vizsgálati időszakban azonban a vizsgált gyógyszert legalább 2 órával a H2-blokkoló beadása előtt és körülbelül 10 órával azután kell beadni.
30. Kezelés bármely CYP3A4 inhibitorral, induktorral vagy szubsztráttal az 1. napon történő adagolás előtt egy héten belül.
31. Vizsgálati beavatkozásban részesült vagy másik klinikai vizsgálatban vett részt a szűrést megelőző 30 napon belül vagy a gyógyszer 5 felezési idejében. Kivételt képezhet, ha az egyén nem terápiás megfigyeléses vizsgálatban (regiszterben) vagy egy terápiás vizsgálat megfigyelési részében vesz részt, ahol a szponzoráló hatóság engedélyezi a felvételt.
32. Bármilyen ismert vagy feltételezett allergia a kísérleti termékre, hasonló vegyületekre vagy segédanyagokra. A kórelőzményében atópia (súlyos vagy többszörös allergiás megnyilvánulások) vagy klinikailag jelentős többszörös vagy súlyos gyógyszerallergia szerepel.
33. Bármely olyan betegség, mögöttes egészségügyi állapot vagy instabil egészségügyi vagy pszichológiai állapot (beleértve a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélést) a kórelőzményben, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit vagy további kockázatot jelenthet a vizsgálati gyógyszer alanynak történő beadásakor.