Undersøgelse af BMF-219 i raske voksne forsøgspersoner og i voksne forsøgspersoner med type 2 diabetes mellitus (T2DM)

Inklusionskriterier:

Sundt emne:

1. Mænd eller kvinder, alder ≥18 og ≤65 år.
2. BMI ≥18 og ≤35 kg/m2.
3. Forsøgspersoner er raske på grundlag af deres sygehistorie, fysiske undersøgelser, EKG og rutinemæssige laboratoriedata.
4. Kvinderne skal ikke være gravide, ikke-ammende og kan være postmenopausale (defineret som amenoréiske i mindst 1 år, mens de ikke tager orale præventionsmidler [OCP'er] uden en alternativ årsag). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest under undersøgelsen og skal acceptere at bruge passende prævention under undersøgelsen og i ca. 90 dage efter den sidste administration af forsøgsproduktet for at undgå graviditet. Tilstrækkelig prævention er defineret som orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger, kirurgisk sterilisering (opnået gennem hysterektomi, oophorektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) ud over/eller en kombination af et intrauterint hormonfrigørende system ( IUS) og spermicid i mindst 90 dage. Kvinderne skal være villige til at afstå fra ægdonation og in vitro-befrugtning under behandlingen og indtil udløbet af præventionsbehovet. Om nødvendigt bør kvindelige forsøgspersoner rådes til at søge rådgivning om ægdonation og kryopræservering af kønsceller før behandling.
5. Mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at forpligte sig til enten fortsat at afholde sig fra samleje, eller at de eller deres partnere vil bruge mindst 2 effektive præventionsmetoder, når de deltager i reproduktiv seksuel aktivitet gennem hele undersøgelsen og vil undgå at blive gravide i 90 dage efter den sidste dosis af BMF-219. Mænd skal være villige til at afstå fra sæddonation under behandlingen og indtil udløbet af kravet om prævention. Om nødvendigt bør mandlige forsøgspersoner rådes til at søge rådgivning om sæddonation og kryokonservering af kønsceller før behandling.
6. Alle forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give skriftligt, underskrevet informeret samtykke og være villige og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og prøver.

Emner med T2DM:

1. Mænd eller kvinder, alder ≥18 og ≤65 år.
2. Diagnosticeret med T2DM inden for de sidste 15 år.

3. Behandlet med livsstilsstyring med eller uden højst 3 anti-diabetiske lægemidler (metformin*, natrium-glucose cotransporter 2 [SGLT2] hæmmer, glucagon-lignende peptid1 receptor agonister [GLP-1Ra], dipeptidyl peptidase-IV hæmmer [DPP 4I] [kun alogliptin og sitagliptin], med en stabil dosis i mindst 2 måneder før screening.

   * Hvis patienten er på metformin, skal forsøgspersonen have en stabil minimumsdosis på ≥500 mg/dag før screeningsbesøget.

4. HbA1c ≥7,0 % og ≤10 % ved screening.
5. BMI ≥25 og ≤40 kg/m2.
6. Hvis den behandles med lipidsænkende behandling, skal dosis være stabil i mindst 30 dage før screening.
7. Kvinderne skal ikke være gravide, ikke-ammende og kan være postmenopausale (defineret som amenoréiske i mindst 1 år, mens de ikke tager orale præventionsmidler [OCP'er] uden en alternativ årsag). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest under undersøgelsen og skal acceptere at bruge passende prævention under undersøgelsen og i ca. 90 dage efter den sidste administration af forsøgsproduktet for at undgå graviditet. Tilstrækkelig prævention er defineret som orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger, kirurgisk sterilisering (opnået gennem hysterektomi, oophorektomi eller bilateral salpingektomi eller tubal ligering) ud over/eller en kombination af et intrauterint hormonfrigørende system ( IUS) og spermicid i mindst 90 dage. Kvinderne skal være villige til at afstå fra ægdonation og in vitro-befrugtning under behandlingen og indtil udløbet af præventionsbehovet. Om nødvendigt bør kvindelige forsøgspersoner rådes til at søge vejledning om ægdonation og kryokonservering af kønsceller før behandling.
8. Mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at forpligte sig til enten fortsat at afholde sig fra samleje, eller at de eller deres partnere vil bruge mindst 2 effektive præventionsmetoder, når de deltager i reproduktiv seksuel aktivitet gennem hele undersøgelsen og vil undgå at blive gravide i 90 dage efter den sidste dosis af BMF-219. Mænd skal være villige til at afstå fra sæddonation under behandlingen og indtil udløbet af kravet om prævention. Om nødvendigt bør mandlige forsøgspersoner rådes til at søge rådgivning om sæddonation og kryokonservering af kønsceller før behandling.
9. Alle forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give skriftligt, underskrevet informeret samtykke og være villige og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og prøver.

Ekskluderingskriterier:

Sunde emner:

1. Evidens eller historie for enhver klinisk signifikant sygdom i følgende systemer:

   pulmonal, gastrointestinal (appendektomi, reparation af brok og kolecystektomi tilladt), kardiovaskulær (inklusive en historie med arytmi eller ledningsforsinkelser på EKG), lever, neurologisk, psykiatrisk, renal, genitourinær, endokrin, metabolisk, dermatologisk, eller hæmatologisk.

2. Bevis eller anamnese for malignitet (eksklusive basalcellekarcinom i huden, fuldstændigt bortskåret pladecellekarcinom i huden uden tilbagevenden i 12 måneder).
3. Et EKG vurderet af investigator, som indikerer aktiv hjertesygdom eller med abnormiteter, der kan interferere med fortolkningen af ​​ændringer i EKG-intervaller ved screening. Gennemsnitligt QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) interval større end 440 msek på tredobbelte EKG'er udført inden for 5 minutter fra hinanden. Brug af receptpligtig eller håndkøbsmedicin, der vides at forlænge QT- eller QTcF-intervallet betydeligt. (Som en vejledning til kendte lægemidler forbundet med QTc-forlængelse, se venligst følgende Credible Meds-webside for en liste over lægemidler, der forlænger QT og/eller forårsager Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Anamnese med hypertension eller ubehandlet hypertension (siddende systolisk blodtryk (BP)

   ≥140 og diastolisk BP ≥90 mm Hg). [Hvis blodtrykket er ≥140/90, tillades 3 på hinanden følgende BP-målinger efter hvile i 5 minutter før hver aflæsning. Gennemsnittet af 3 BP-aflæsninger vil blive registreret.]

5. Kendt selv- eller familiehistorie (førstegradsslægtning) af multipel endokrin neoplasi type 1.
6. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (undtagen blindtarmsoperation, brokreparation og/eller kolecystektomi).
7. En historie eller tegn på human immundefektvirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV)-infektion ved screening eller aktiv COVID-19-infektion ved screening. En COVID-19-infektion, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de seneste 30 dage forud for screeningsbesøget, er ikke tilladt.
8. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 30 dage efter påbegyndelse af forsøgsproduktet.
9. Forsøgspersoner med positiv stofmisbrugsskærm (undtagen marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) og/eller indtagelse af valmuefrøholdige produkter (valmuefrøkage, småkager, bagels) inden for 48 timer før dosering vil blive udelukket.
10. Ethvert signifikant blodtab, donation af 1 enhed (450 ml) eller mere blod eller modtaget en transfusion af blod eller blodprodukter inden for 2 måneder før dosering.
11. Nuværende ryger mere end 5 cigaretter om dagen.

12. Enhver regelmæssig brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, der ikke kan stoppes ved screening (undtagelser kan diskuteres med Biomea Medical Monitor eller udpeget).

    Brug af protonpumpehæmmere er forbudt. Antacida er tilladt, men skal gives mindst 2 timer før eller 2 timer efter administration af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner, der modtager PPI'er, og som skifter til H2-receptorantagonister, er kvalificerede til at blive optaget i undersøgelsen. I undersøgelsesperioden skal forsøgslægemidlet dog doseres mindst 2 timer før og ca. 10 timer efter administration af en H2-blokker.

13. Overdreven brug af methylxanthinholdige drikkevarer (>8 kopper/dag kaffe, te, sodavand eller chokolade). Inden indgangen til CRC i fase 1, må forsøgspersonerne ikke bruge for store mængder kaffe og/eller en diæt, der afviger væsentligt fra den 'normale' diæt (ifølge efterforskerens vurdering). Brug af methylxanthinholdige drikkevarer eller mad (kaffe, te, cola, chokolade) og alkohol er ikke tilladt inden for 12 timer før indrejse i CRC og under opholdet i CRC.
14. Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugthybrider eller grapefrugtjuice, pomelo, eksotiske citrusfrugter eller frugtjuice indtagelse eller behandling med en hvilken som helst CYP3A4-hæmmer, inducer eller substrat inden for en uge før dosering på dag 1.
15. At modtage en undersøgelsesintervention eller have deltaget i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før screening. Undtagelse kan gøres, hvis personen er tilmeldt en ikke-terapeutisk observationsundersøgelse (registrering) eller den observationsdel af en terapeutisk undersøgelse, hvor den sponsorerende myndighed tillader tilmelding.

16. Enhver kendt eller formodet allergi over for forsøgsproduktet, lignende forbindelser eller hjælpestoffer.

    Anamnese med atopi (alvorlige eller multiple allergiske manifestationer) eller klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier.

17. Anamnese med enhver sygdom, underliggende medicinsk tilstand eller ustabil medicinsk eller psykologisk tilstand (herunder stof- eller alkoholmisbrug), som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved at administrere forsøgslægemidlet til forsøgspersonen.
18. Er i øjeblikket på slankekure (formelt vægttabsprogram) og/eller bruger eller har i øjeblikket brugt eller har brugt inden for 2 måneder efter screening af medicin til vægtkontrol (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], phentermin, phentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller enhver anden, enten på recept eller som en del af en klinisk undersøgelse) eller diætforsøg med urtetilskud eller håndkøbsmedicin.

Emner med T2DM

1. Type 1-diabetes mellitus eller en sekundær form for diabetes eller tidligere diabetisk ketoacidose.
2. Har haft recidiv (≥2 episoder) af svær hypoglykæmi (defineret ved forekomsten af ​​neuroglykæmiske symptomer, der kræver hjælp fra en anden person til bedring) inden for de sidste 6 måneder før screening eller har en historie med hypoglykæmi ubevidsthed eller dårlig erkendelse af hypoglykæmiske symptomer som vurderet af efterforskeren.
3. Kendt selv- eller familiehistorie (førstegradsslægtning) af multipel endokrin neoplasi type 1.
4. Brug af anti-diabetes medicin (sulfonylurinstoffer, insulin, dipeptidylpeptidase-IV-hæmmer [DPP-4I] [kun linagliptin og saxagliptin]) inden for de sidste 2 måneder før screening.
5. Fastende plasmaglukose ≥270 mg/dL.
6. Fastende C-peptid <0,8 ng/ml.
7. Enhver af følgende inden for de sidste 6 måneder forud for screening: myokardieinfarkt (MI), angina, koronar bypassgraft, perkutan koronar intervention (diagnostiske angiogrammer er tilladt), forbigående iskæmisk anfald (TIA), cerebrovaskulær ulykke eller dekompenseret kongestiv hjertesvigt , eller i øjeblikket har New York Health Association klasse III eller IV hjertesvigt.
8. Et EKG vurderet af investigator, som indikerer aktiv hjertesygdom eller med abnormiteter, der kan interferere med fortolkningen af ​​ændringer i EKG-intervaller ved screening. Gennemsnitlig QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) interval større end 450 ms på tredobbelte EKG'er udført inden for 5 minutter fra hinanden. Brug af receptpligtig eller håndkøbsmedicin, der vides at forlænge QT- eller QTc-intervallet betydeligt, er udelukket. (Som en vejledning til kendte lægemidler forbundet med QTc-forlængelse, se venligst følgende Credible Meds-webside for en liste over lægemidler, der forlænger QT og/eller forårsager Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Personer med fastende triglycerid ≥500 mg/dL.
10. Har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 ved CKD-EPI kreatininligningen ved screening.
11. Nedsat leverfunktion, defineret som screening af aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirubin ≥1,5 × ULN
12. Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis.
13. Serumlipase og/eller amylase over ULN.
14. En historie eller tegn på HIV eller aktiv HCV, aktiv HBV eller aktiv COVID-19-infektion ved screening. En COVID-19-infektion, der kræver hospitalsindlæggelse (eller frigivelse fra hospitalet) inden for de seneste 30 dage før screeningsbesøget.
15. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 30 dage efter påbegyndelse af forsøgsproduktet.
16. Forsøgspersoner med positiv stofmisbrugsskærm (undtagen marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) og/eller indtagelse af valmuefrøholdige produkter (valmuefrøkage, småkager, bagels) inden for 48 timer før dosering vil blive udelukket.
17. Ubehandlet eller ukontrolleret hypothyroidisme/hyperthyroidisme defineret som thyreoideastimulerende hormon (TSH) >6 mIU/L eller <0,4 mIU/L (ved stabil thyreoideaerstatningsdosis i 3 måneder før screening).

18. Svær ukontrolleret behandlet eller ubehandlet hypertension (siddende systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥95 mmHg). [Hvis blodtrykket er ≥150/95, tillades 3 på hinanden følgende BP-målinger efter hvile i 5 minutter før hver aflæsning.

    Gennemsnittet af 3 BP-aflæsninger vil blive registreret.]

19. Aktiv eller historie med proliferativ retinopati eller makulopati, der kræver behandling.
20. Kendt signifikant diabetisk neuropati og autonom neuropati som påvist ved urinretention, hviletakykardi (puls ≥120/min) eller diabetisk diarré.
21. Diagnose af eller behandling for enhver cancer inden for de sidste 2 år med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ, melanom in situ ) behandlet med potentielt helbredende terapi.
22. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion og/eller gastroparese, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (bortset fra at blindtarmsoperation, brokreparation og/eller kolecystektomi vil være tilladt).
23. Historie om skrumpelever.
24. Ethvert betydeligt blodtab, donation af 1 enhed (450 ml) eller mere blod eller modtaget en transfusion af blod eller blodprodukter inden for 2 måneder før dosering.
25. Nuværende ryger mere end 3 cigaretter om dagen.
26. Forud for indgangen til CRC i fase 2 (inklusive adgang til CRC for PK-blodprøven ved dag 1, uge ​​1 og uge 4 besøg), må deltagerne ikke bruge for store mængder (>8 kopper/dag af kaffe, te, sodavand, chokolade eller appelsiner fra Sevilla, grapefrugt, grapefrugthybrider eller grapefrugtjuice, pomelo, eksotiske citrusfrugter eller frugtjuice og/eller en diæt, der afviger væsentligt fra den 'normale' kost ifølge Investigator's vurdering). Brug af methylxanthinholdige drikkevarer eller mad (kaffe, te, cola, chokolade), frugt og frugtjuice nævnt ovenfor og alkohol er ikke tilladt inden for 12 timer før indrejse i CRC og under opholdet i CRC.
27. Behandling med systemiske kortikosteroider (>10 mg prednison eller tilsvarende dagligt) inden for 60 dage efter den første dosis, som efter investigators mening kunne interferere med glukoseniveauet. Aktuelle steroider, steroidholdige inhalatorer og næsespray er tilladt i undersøgelsen.
28. Er i øjeblikket på slankekure (formelt vægttabsprogram) og/eller bruger eller har i øjeblikket brugt eller har brugt inden for 2 måneder efter screening af medicin til vægtkontrol (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], phentermin, phentermin-topiramat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamid eller enhver anden, enten på recept eller som en del af en klinisk undersøgelse) eller diætforsøg med urtetilskud eller håndkøbsmedicin.
29. Brug af protonpumpehæmmere er forbudt. Antacida er tilladt, men skal gives mindst 2 timer før eller 2 timer efter administration af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner, der modtager PPI'er, og som skifter til H2-receptorantagonister, er kvalificerede til at blive optaget i undersøgelsen. I undersøgelsesperioden bør forsøgslægemidlet dog doseres mindst 2 timer før og ca. 10 timer efter administration af en H2-blokker.
30. Behandling med enhver CYP3A4-hæmmer, inducer eller substrat inden for en uge før dosering på dag 1.
31. At modtage en undersøgelsesintervention eller have deltaget i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet før screening. Undtagelse kan gøres, hvis personen er tilmeldt en ikke-terapeutisk observationsundersøgelse (registrering) eller den observationsdel af en terapeutisk undersøgelse, hvor den sponsorerende myndighed tillader tilmelding.
32. Enhver kendt eller mistænkt allergi over for forsøgsprodukter, lignende forbindelser eller hjælpestoffer. Har en historie med atopi (alvorlige eller multiple allergiske manifestationer) eller klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier.
33. Anamnese med enhver sygdom, underliggende medicinsk tilstand eller ustabil medicinsk eller psykologisk tilstand (herunder stof- eller alkoholmisbrug), som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved at administrere forsøgslægemidlet til forsøgspersonen.