Étude du BMF-219 chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets adultes atteints de diabète sucré de type 2 (DT2)

Critère d'intégration:

Sujet sain :

1. Hommes ou femmes, âge ≥18 et ≤65 ans.
2. IMC ≥18 et ≤35 kg/m2.
3. Les sujets sont en bonne santé sur la base de leurs antécédents médicaux, de leur examen physique, de leur ECG et des données de laboratoire de routine.
4. Les femmes ne doivent pas être enceintes, non allaitantes et peuvent être ménopausées (définies comme aménorrhéiques pendant au moins 1 an sans prendre de contraceptifs oraux [OCP] sans autre cause). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et être disposées à subir des tests de grossesse supplémentaires pendant l'étude et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant environ 90 jours après la dernière administration du produit expérimental pour éviter une grossesse. Une contraception adéquate est définie comme des contraceptifs oraux, intravaginaux, transdermiques, implantables ou injectables, des dispositifs intra-utérins, une stérilisation chirurgicale (réalisée par hystérectomie, ovariectomie, salpingectomie bilatérale ou ligature des trompes) en plus/ou une combinaison d'un système intra-utérin de libération d'hormones ( SIU) et spermicide pendant au moins 90 jours. Les femelles doivent être disposées à s'abstenir de don d'ovules et de fécondation in vitro pendant le traitement et jusqu'à la fin de l'exigence de contraception. Si nécessaire, il doit être conseillé aux sujets féminins de demander conseil sur le don d'ovules et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.
5. Les hommes dont les partenaires sont des femmes ayant un potentiel de procréation doivent accepter de s'engager à continuer à s'abstenir de rapports sexuels ou à ce qu'eux-mêmes ou leurs partenaires utilisent au moins 2 méthodes contraceptives efficaces lorsqu'ils se livrent à une activité sexuelle reproductive tout au long de l'étude et éviteront de concevoir pendant 90 jours après la dernière dose de BMF-219. Les hommes doivent être disposés à s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement et jusqu'à la fin de l'obligation de contraception. Si nécessaire, il doit être conseillé aux sujets masculins de demander conseil sur le don de sperme et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.
6. Tous les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit et signé et être disposés et capables de se conformer à toutes les procédures et tests de l'étude.

Sujets atteints de DT2 :

1. Hommes ou femmes, âge ≥18 et ≤65 ans.
2. Diagnostiqué avec T2DM au cours des 15 dernières années.

3. Traité par une gestion du mode de vie avec ou sans au plus 3 médicaments antidiabétiques (metformine*, inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose 2 [SGLT2], agonistes du récepteur du peptide 1 de type glucagon [GLP-1Ra], inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-IV [DPP 4I] [alogliptine et sitagliptine uniquement], avec une dose stable pendant au moins 2 mois avant le dépistage.

   * S'il prend de la metformine, le sujet doit recevoir une dose stable minimale de ≥ 500 mg/jour avant la visite de dépistage.

4. HbA1c ≥7,0 % et ≤10 % au dépistage.
5. IMC ≥25 et ≤40 kg/m2.
6. En cas de traitement par thérapie hypolipidémiante, la dose doit être stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage.
7. Les femmes ne doivent pas être enceintes, non allaitantes et peuvent être ménopausées (définies comme aménorrhéiques pendant au moins 1 an sans prendre de contraceptifs oraux [OCP] sans autre cause). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et être disposées à subir des tests de grossesse supplémentaires pendant l'étude et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant environ 90 jours après la dernière administration du produit expérimental pour éviter une grossesse. Une contraception adéquate est définie comme des contraceptifs oraux, intravaginaux, transdermiques, implantables ou injectables, des dispositifs intra-utérins, une stérilisation chirurgicale (réalisée par hystérectomie, ovariectomie, salpingectomie bilatérale ou ligature des trompes) en plus/ou une combinaison d'un système intra-utérin de libération d'hormones ( SIU) et spermicide pendant au moins 90 jours. Les femelles doivent être disposées à s'abstenir de don d'ovules et de fécondation in vitro pendant le traitement et jusqu'à la fin de l'exigence de contraception. Si nécessaire, il doit être conseillé aux sujets féminins de demander conseil sur le don d'ovules et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.
8. Les hommes dont les partenaires sont des femmes ayant un potentiel de procréation doivent accepter de s'engager à continuer à s'abstenir de rapports sexuels ou à ce qu'eux-mêmes ou leurs partenaires utilisent au moins 2 méthodes contraceptives efficaces lorsqu'ils se livrent à une activité sexuelle reproductive tout au long de l'étude et éviteront de concevoir pendant 90 jours après la dernière dose de BMF-219. Les hommes doivent être disposés à s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement et jusqu'à la fin de l'obligation de contraception. Si nécessaire, il doit être conseillé aux sujets masculins de demander conseil sur le don de sperme et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.
9. Tous les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit et signé et être disposés et capables de se conformer à toutes les procédures et tests de l'étude.

Critère d'exclusion:

Sujets sains :

1. Preuve ou antécédents de toute maladie cliniquement significative des systèmes suivants :

   pulmonaire, gastro-intestinale (appendicectomie, cure de hernie et cholécystectomie autorisées), cardiovasculaire (y compris antécédents d'arythmie ou de retard de conduction à l'ECG), hépatique, neurologique, psychiatrique, rénale, génito-urinaire, endocrinienne, métabolique, dermatologique ou hématologique.

2. Preuve ou antécédent de malignité (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqué sans récidive depuis 12 mois).
3. Un ECG considéré par l'investigateur comme révélateur d'une maladie cardiaque active ou présentant des anomalies pouvant interférer avec l'interprétation des changements dans les intervalles ECG lors du dépistage. Intervalle QTcF moyen (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) supérieur à 440 msec sur des ECG en triple effectués à moins de 5 min d'intervalle. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre connus pour allonger considérablement l'intervalle QT ou QTcF. (En tant que guide des médicaments connus associés à l'allongement de l'intervalle QTc, veuillez consulter la page Web Credible Meds suivante pour obtenir une liste des médicaments qui allongent l'intervalle QT et/ou provoquent des torsades de pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Antécédents d'hypertension ou d'hypertension non traitée (pression artérielle systolique (TA) en position assise)

   ≥140 et TA diastolique ≥90 mm Hg). [Si la tension artérielle est ≥ 140/90, 3 lectures consécutives de la pression artérielle sont autorisées après un repos de 5 minutes avant chaque lecture. La moyenne de 3 lectures de PA sera enregistrée.]

5. Antécédents personnels ou familiaux connus (parent au premier degré) de néoplasie endocrinienne multiple de type 1.
6. Antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin susceptibles de modifier l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (à l'exception de l'appendicectomie, de la réparation d'une hernie et/ou de la cholécystectomie).
7. Antécédents ou preuve d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage ou une infection active au COVID-19 lors du dépistage. Une infection au COVID-19 nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours précédant la visite de dépistage n'est pas autorisée.
8. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 30 jours suivant le lancement du produit expérimental.
9. Les sujets avec un dépistage positif de la toxicomanie (à l'exception de la marijuana [tétrahydrocannabinol (THC)]) et/ou de la consommation de produits contenant des graines de pavot (gâteau aux graines de pavot, biscuits, bagels) dans les 48 heures précédant l'administration seront exclus.
10. Toute perte de sang importante, don de 1 unité (450 ml) ou plus de sang ou reçu une transfusion de sang ou de produits sanguins dans les 2 mois précédant l'administration.
11. Fumeur actuel de plus de 5 cigarettes par jour.

12. Toute utilisation régulière de médicaments sur ordonnance ou en vente libre qui ne peut pas être arrêtée lors du dépistage (des exceptions peuvent être discutées avec le moniteur médical Biomea ou son représentant).

    L'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons est interdite. Les antiacides sont autorisés mais doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après l'administration du médicament à l'étude. Les sujets recevant des IPP qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 sont éligibles pour l'inscription à l'étude. Au cours de la période d'étude, cependant, le médicament à l'étude doit être dosé au moins 2 heures avant et environ 10 heures après l'administration d'un anti-H2.

13. Utilisation excessive de boissons contenant de la méthylxanthine (> 8 tasses/jour de café, thé, soda ou chocolat). Avant d'entrer dans le CRC en phase 1, les sujets ne sont pas autorisés à consommer des quantités excessives de café et/ou un régime qui s'écarte notablement du régime « normal » (selon le jugement de l'investigateur). L'utilisation de boissons ou d'aliments contenant de la méthylxanthine (café, thé, cola, chocolat) et d'alcool n'est pas autorisée dans les 12 heures précédant l'entrée au CRC et pendant le séjour au CRC.
14. Oranges de Séville, pamplemousse, hybrides de pamplemousse ou jus de pamplemousse, pomelos, agrumes exotiques ou jus de fruits ingestion ou traitement avec tout inhibiteur, inducteur ou substrat du CYP3A4 dans la semaine précédant l'administration du jour 1.
15. Recevoir une intervention expérimentale ou avoir participé à un autre essai clinique dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus courte, avant le dépistage. Une exception peut être faite si la personne est inscrite à une étude observationnelle non thérapeutique (registre) ou à la partie observationnelle d'une étude thérapeutique pour laquelle l'autorité commanditaire autorise l'inscription.

16. Toute allergie connue ou suspectée au produit d'essai, à des composés similaires ou à des excipients.

    Antécédents d'atopie (manifestations allergiques graves ou multiples) ou d'allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives.

17. Antécédents de toute maladie, condition médicale sous-jacente ou condition médicale ou psychologique instable (y compris l'abus de drogue ou d'alcool) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire lors de l'administration du médicament à l'étude au sujet.
18. Suivez actuellement un régime (programme formel de perte de poids) et/ou utilisez actuellement ou avez utilisé dans les 2 mois suivant le dépistage des médicaments pour la gestion du poids (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], phentermine, phentermine-topiramate [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamide ou tout autre, sur ordonnance ou dans le cadre d'une étude clinique) ou des tentatives de régime utilisant des suppléments à base de plantes ou des médicaments en vente libre.

Sujets atteints de DT2

1. Diabète sucré de type 1 ou une forme secondaire de diabète ou tout antécédent d'acidocétose diabétique.
2. Avoir eu une récidive (≥ 2 épisodes) d'hypoglycémie sévère (définie par l'apparition de symptômes neuroglycopéniques nécessitant l'assistance d'une autre personne pour se rétablir) au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage ou avoir des antécédents d'inconscience de l'hypoglycémie ou de mauvaise reconnaissance des symptômes hypoglycémiques tel que jugé par l'enquêteur.
3. Antécédents personnels ou familiaux connus (parent au premier degré) de néoplasie endocrinienne multiple de type 1.
4. Utilisation de médicaments antidiabétiques (sulfonylurées, insuline, inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV [DPP-4I] [linagliptine et saxagliptine uniquement]) au cours des 2 derniers mois précédant le dépistage.
5. Glycémie à jeun ≥ 270 mg/dL.
6. Peptide C à jeun <0,8 ng/ml.
7. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage : infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine, pontage coronarien, intervention coronarienne percutanée (les angiographies diagnostiques sont autorisées), accident ischémique transitoire (AIT), accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque congestive décompensée , ou souffrez actuellement d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Health Association.
8. Un ECG considéré par l'investigateur comme révélateur d'une maladie cardiaque active ou présentant des anomalies pouvant interférer avec l'interprétation des changements dans les intervalles ECG lors du dépistage. Intervalle QTcF moyen (Fridericia [QTcF = QT/RR1/3]) supérieur à 450 ms sur des ECG en triple effectués à moins de 5 min d'intervalle. L'utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre connus pour allonger considérablement l'intervalle QT ou QTc est exclue. (En tant que guide des médicaments connus associés à l'allongement de l'intervalle QTc, veuillez consulter la page Web Credible Meds suivante pour obtenir une liste des médicaments qui allongent l'intervalle QT et/ou provoquent des torsades de pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Sujets avec des triglycérides à jeun ≥ 500 mg/dL.
10. Avoir un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 par l'équation de créatinine CKD-EPI lors du dépistage.
11. Insuffisance hépatique, définie par le dépistage de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'alanine aminotransférase (ALT) ≥ 1,5 × LSN, bilirubine ≥ 1,5 × LSN
12. Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique.
13. Lipase sérique et/ou amylase au-dessus de la LSN.
14. Antécédents ou preuve de VIH ou de VHC actif, de VHB actif ou d'infection active au COVID-19 lors du dépistage. Une infection au COVID-19 nécessitant une hospitalisation (ou une sortie de l'hôpital) dans les 30 jours précédant la visite de dépistage.
15. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 30 jours suivant le lancement du produit expérimental.
16. Les sujets avec un dépistage positif de la toxicomanie (à l'exception de la marijuana [tétrahydrocannabinol (THC)]) et/ou de la consommation de produits contenant des graines de pavot (gâteau aux graines de pavot, biscuits, bagels) dans les 48 heures précédant l'administration seront exclus.
17. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie non traitée ou non contrôlée définie comme une hormone stimulant la thyroïde (TSH) > 6 mUI/L ou < 0,4 mUI/L (avec une dose de remplacement thyroïdienne stable pendant 3 mois avant le dépistage).

18. Hypertension artérielle sévère non contrôlée, traitée ou non traitée (pression artérielle systolique en position assise > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 95 mmHg). [Si la pression artérielle est ≥150/95, alors 3 lectures consécutives de la PA sont autorisées après un repos de 5 min avant chaque lecture.

    La moyenne de 3 lectures de PA sera enregistrée.]

19. Actif ou antécédent de rétinopathie proliférante ou de maculopathie nécessitant un traitement.
20. Neuropathie diabétique et neuropathie autonome significatives connues, comme en témoignent la rétention urinaire, la tachycardie au repos (fréquence cardiaque ≥ 120/min) ou la diarrhée diabétique.
21. Diagnostic ou traitement de tout cancer au cours des 2 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ, mélanome in situ ) traités par une thérapie potentiellement curative.
22. Antécédents de chirurgie gastrique ou intestinale ou de résection et/ou de gastroparésie susceptibles d'altérer l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (sauf que l'appendicectomie, la réparation d'une hernie et/ou la cholécystectomie seront autorisées).
23. Antécédents de cirrhose.
24. Toute perte de sang importante, don de 1 unité (450 ml) de sang ou plus ou reçu une transfusion de sang ou de produits sanguins dans les 2 mois précédant l'administration.
25. Fumeurs actuels de plus de 3 cigarettes par jour.
26. Avant l'entrée dans le CRC en phase 2 (y compris l'entrée dans le CRC pour le test sanguin PK lors de la visite du jour 1, de la semaine 1 et de la semaine 4), les participants ne sont pas autorisés à utiliser des quantités excessives (> 8 tasses/jour de café, thé, soda, chocolat ou oranges de Séville, pamplemousse, hybrides de pamplemousse ou jus de pamplemousse, pomelos, agrumes exotiques ou jus de fruits et/ou une alimentation s'écartant notablement de l'alimentation « normale » selon le jugement de l'Enquêteur). L'utilisation de boissons ou d'aliments contenant de la méthylxanthine (café, thé, cola, chocolat), des fruits et jus de fruits mentionnés ci-dessus et de l'alcool n'est pas autorisée dans les 12 heures précédant l'entrée au CRC et pendant le séjour au CRC.
27. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) dans les 60 jours suivant la première dose qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la glycémie. Les stéroïdes topiques, les inhalateurs contenant des stéroïdes et les vaporisateurs nasaux sont autorisés dans l'étude.
28. Suivez actuellement un régime (programme formel de perte de poids) et/ou utilisez actuellement ou avez utilisé dans les 2 mois suivant le dépistage des médicaments pour la gestion du poids (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], phentermine, phentermine-topiramate [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamide ou tout autre, sur ordonnance ou dans le cadre d'une étude clinique) ou des tentatives de régime utilisant des suppléments à base de plantes ou des médicaments en vente libre.
29. L'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons est interdite. Les antiacides sont autorisés mais doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après l'administration du médicament à l'étude. Les sujets recevant des IPP qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 sont éligibles pour l'inscription à l'étude. Au cours de la période d'étude, cependant, le médicament à l'étude doit être dosé au moins 2 heures avant et environ 10 heures après l'administration d'un anti-H2.
30. Traitement avec tout inhibiteur, inducteur ou substrat du CYP3A4 dans la semaine précédant l'administration du jour 1.
31. Recevoir une intervention expérimentale ou avoir participé à un autre essai clinique dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament avant le dépistage. Une exception peut être faite si la personne est inscrite à une étude observationnelle non thérapeutique (registre) ou à la partie observationnelle d'une étude thérapeutique où l'autorité commanditaire autorise l'inscription.
32. Toute allergie connue ou suspectée au produit à l'essai, à des composés similaires ou à des excipients. Avoir des antécédents d'atopie (manifestations allergiques graves ou multiples) ou d'allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives.
33. Antécédents de toute maladie, condition médicale sous-jacente ou condition médicale ou psychologique instable (y compris l'abus de drogue ou d'alcool) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire lors de l'administration du médicament à l'étude au sujet.