Studie van BMF-219 bij gezonde volwassen proefpersonen en bij volwassen proefpersonen met diabetes mellitus type 2 (T2DM)

Inclusiecriteria:

Gezond onderwerp:

1. Mannen of vrouwen, leeftijd ≥18 en ≤65 jaar.
2. BMI ≥18 en ≤35 kg/m2.
3. Proefpersonen zijn gezond op basis van hun medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en routinematige laboratoriumgegevens.
4. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en kunnen postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 1 jaar terwijl ze geen orale anticonceptiva [OCP's] gebruiken zonder een alternatieve oorzaak). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en bereid zijn om aanvullende zwangerschapstests te ondergaan tijdens het onderzoek en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende ongeveer 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksproduct adequate anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als orale, intravaginale, transdermale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes, chirurgische sterilisatie (bereikt door hysterectomie, ovariëctomie of bilaterale salpingectomie of afbinden van de eileiders) naast/of een combinatie van een intra-uterien hormoonafgevend systeem ( IUS) en zaaddodend middel gedurende ten minste 90 dagen. Vrouwtjes moeten bereid zijn af te zien van eiceldonatie en in-vitrofertilisatie tijdens de behandeling en tot het einde van de anticonceptie-eis. Indien nodig moeten vrouwelijke proefpersonen worden geadviseerd om vóór de behandeling advies in te winnen over eiceldonatie en cryopreservatie van geslachtscellen.
5. Mannen met partners die vrouwelijk zijn met reproductief potentieel, moeten ermee instemmen zich te committeren aan ofwel voortdurende onthouding van geslachtsgemeenschap, ofwel dat zij of hun partners tijdens het onderzoek ten minste 2 effectieve anticonceptiemethoden zullen gebruiken bij reproductieve seksuele activiteit en gedurende 90 dagen zullen vermijden zwanger te worden na de laatste dosis BMF-219. Mannen moeten bereid zijn af te zien van spermadonatie tijdens de behandeling en tot het einde van de anticonceptie-eis. Indien nodig moeten mannelijke proefpersonen worden geadviseerd om voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over spermadonatie en cryopreservatie van geslachtscellen.
6. Alle proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en tests.

Onderwerpen met T2DM:

1. Mannen of vrouwen, leeftijd ≥18 en ≤65 jaar.
2. Gediagnosticeerd met T2DM in de afgelopen 15 jaar.

3. Behandeld met leefstijlmanagement met of zonder maximaal 3 antidiabetica (metformine*, natrium-glucose cotransporter 2 [SGLT2]-remmer, glucagonachtige peptide1-receptoragonisten [GLP-1Ra], dipeptidylpeptidase-IV-remmer [DPP 4I] [alleen alogliptine en sitagliptine], met een stabiele dosis gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening.

   * Als de proefpersoon metformine gebruikt, moet hij voorafgaand aan het screeningsbezoek een minimale stabiele dosis van ≥500 mg/dag hebben.

4. HbA1c ≥7,0% en ≤10% bij screening.
5. BMI ≥25 en ≤40 kg/m2.
6. Bij behandeling met lipidenverlagende therapie moet de dosis gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening stabiel zijn.
7. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en kunnen postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 1 jaar terwijl ze geen orale anticonceptiva [OCP's] gebruiken zonder een alternatieve oorzaak). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en bereid zijn om aanvullende zwangerschapstests te ondergaan tijdens het onderzoek en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende ongeveer 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksproduct adequate anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als orale, intravaginale, transdermale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes, chirurgische sterilisatie (bereikt door hysterectomie, ovariëctomie of bilaterale salpingectomie of afbinden van de eileiders) naast/of een combinatie van een intra-uterien hormoonafgevend systeem ( IUS) en zaaddodend middel gedurende ten minste 90 dagen. Vrouwtjes moeten bereid zijn af te zien van eiceldonatie en in-vitrofertilisatie tijdens de behandeling en tot het einde van de anticonceptie-eis. Indien nodig moeten vrouwelijke proefpersonen worden geadviseerd om vóór de behandeling advies in te winnen over eiceldonatie en cryopreservatie van geslachtscellen.
8. Mannen met partners die vrouwelijk zijn met reproductief potentieel, moeten ermee instemmen zich te committeren aan ofwel voortdurende onthouding van geslachtsgemeenschap, ofwel dat zij of hun partners tijdens het onderzoek ten minste 2 effectieve anticonceptiemethoden zullen gebruiken bij reproductieve seksuele activiteit en gedurende 90 dagen zullen vermijden zwanger te worden na de laatste dosis BMF-219. Mannen moeten bereid zijn af te zien van spermadonatie tijdens de behandeling en tot het einde van de anticonceptie-eis. Indien nodig moeten mannelijke proefpersonen worden geadviseerd om voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over spermadonatie en cryopreservatie van geslachtscellen.
9. Alle proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en tests.

Uitsluitingscriteria:

Gezonde Onderwerpen:

1. Bewijs of geschiedenis van een klinisch significante ziekte van de volgende systemen:

   pulmonaal, gastro-intestinaal (appendectomie, herstel van hernia en cholecystectomie toegestaan), cardiovasculair (inclusief een voorgeschiedenis van aritmie of geleidingsvertragingen op ECG), hepatisch, neurologisch, psychiatrisch, renaal, urogenitaal, endocrien, metabool, dermatologisch of hematologisch.

2. Bewijs of geschiedenis van maligniteit (exclusief basaalcelcarcinoom van de huid, volledig gereseceerd plaveiselcelcarcinoom van de huid zonder recidief gedurende 12 maanden).
3. Een ECG dat door de onderzoeker wordt beschouwd als indicatie van een actieve hartziekte of met afwijkingen die de interpretatie van veranderingen in ECG-intervallen bij screening kunnen verstoren. Gemiddeld QTcF-interval (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) groter dan 440 msec op ECG's in drievoud uitgevoerd binnen 5 minuten na elkaar. Gebruik van voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT- of QTcF-interval aanzienlijk verlengen. (Als leidraad voor bekende geneesmiddelen die verband houden met QTc-verlenging, verwijzen wij u naar de volgende Credible Meds-webpagina voor een lijst met geneesmiddelen die QT verlengen en/of Torsades de Pointes veroorzaken, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Geschiedenis van hypertensie of onbehandelde hypertensie (zittende systolische bloeddruk (BP)

   ≥140 en diastolische bloeddruk ≥90 mm Hg). [Als de bloeddruk ≥140/90 is, zijn 3 opeenvolgende bloeddrukmetingen toegestaan ​​na 5 minuten rust voorafgaand aan elke meting. Het gemiddelde van 3 bloeddrukmetingen wordt geregistreerd.]

5. Bekende zelf- of familiegeschiedenis (eerstegraads familielid) van multipele endocriene neoplasie type 1.
6. Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties of -resecties die de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zouden kunnen veranderen (behalve appendectomie, herniaherstel en/of cholecystectomie).
7. Een voorgeschiedenis of bewijs van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV) bij screening of actieve COVID-19-infectie bij screening. Een COVID-19-infectie waarvoor ziekenhuisopname nodig is in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek is niet toegestaan.
8. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 30 dagen na aanvang van het onderzoeksproduct.
9. Proefpersonen met een positieve screening op drugsmisbruik (behalve marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) en/of consumptie van maanzaadbevattende producten (maanzaadcake, koekjes, bagels) binnen 48 uur voorafgaand aan de dosering worden uitgesloten.
10. Elk significant bloedverlies, donatie van 1 eenheid (450 ml) of meer bloed of een transfusie van bloed of bloedproducten ontvangen binnen 2 maanden voorafgaand aan de dosering.
11. Huidige roker van meer dan 5 sigaretten per dag.

12. Elk regelmatig gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept dat niet kan worden gestopt bij de screening (uitzonderingen kunnen worden besproken met de Biomea Medical Monitor of aangewezen persoon).

    Het gebruik van protonpompremmers is verboden. Antacida zijn toegestaan, maar moeten minimaal 2 uur voor of 2 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven. Proefpersonen die PPI's krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. In de studieperiode moet het onderzoeksgeneesmiddel echter minimaal 2 uur vóór en ongeveer 10 uur na toediening van een H2-blokker worden gedoseerd.

13. Overmatig gebruik van methylxanthine-bevattende dranken (> 8 kopjes koffie, thee, frisdrank of chocolade per dag). Voorafgaand aan binnenkomst in het CRC in Fase 1 mogen de proefpersonen geen overmatige hoeveelheden koffie gebruiken en/of een dieet volgen dat sterk afwijkt van het 'normale' dieet (naar het oordeel van de Onderzoeker). Het gebruik van methylxanthine-bevattende dranken of etenswaren (koffie, thee, cola, chocolade) en alcohol is niet toegestaan ​​binnen 12 uur voor binnenkomst in het CRC en tijdens het verblijf in het CRC.
14. Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, grapefruithybriden of grapefruitsap, pomelo's, exotische citrusvruchten of vruchtensappen inname of behandeling met een CYP3A4-remmer, -inductor of -substraat binnen een week voorafgaand aan dosering op dag 1.
15. Een onderzoeksinterventie ontvangen of hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de screening. Er kan een uitzondering worden gemaakt als de persoon is ingeschreven in een niet-therapeutisch observationeel onderzoek (registratie) of het observationele gedeelte van een therapeutisch onderzoek waarbij de sponsorende autoriteit toestemming geeft voor inschrijving.

16. Elke bekende of vermoede allergie voor het proefproduct, vergelijkbare verbindingen of hulpstoffen.

    Geschiedenis van atopie (ernstige of meervoudige allergische manifestaties) of klinisch significante meervoudige of ernstige medicijnallergieën.

17. Geschiedenis van een ziekte, onderliggende medische aandoening of onstabiele medische of psychologische aandoening (inclusief drugs- of alcoholmisbruik) die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico zou kunnen vormen bij het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel aan de proefpersoon.
18. Momenteel op dieet (formeel afslankprogramma) en/of gebruikt of heeft binnen 2 maanden na screening medicijnen gebruikt voor gewichtsbeheersing (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermine, fentermine-topiramaat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamide of een andere, hetzij op recept of als onderdeel van een klinische studie) of dieetpogingen met kruidensupplementen of vrij verkrijgbare medicijnen.

Onderwerpen met T2DM

1. Diabetes mellitus type 1 of een secundaire vorm van diabetes of een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose.
2. Herhaling (≥2 episodes) van ernstige hypoglykemie (gedefinieerd door het optreden van neuroglycopenische symptomen die de hulp van een andere persoon nodig hebben voor herstel) hebben gehad in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening of heeft een voorgeschiedenis van hypoglykemie, onbewustheid of slechte herkenning van hypoglykemiesymptomen naar het oordeel van de rechercheur.
3. Bekende zelf- of familiegeschiedenis (eerstegraads familielid) van multipele endocriene neoplasie type 1.
4. Gebruik van antidiabetica (sulfonylureumderivaten, insuline, dipeptidylpeptidase-IV-remmer [DPP-4I] [alleen linagliptine en saxagliptine]) in de laatste 2 maanden voorafgaand aan de screening.
5. Nuchtere plasmaglucose ≥270 mg/dL.
6. Nuchter C-peptide <0,8 ng/ml.
7. Een van de volgende symptomen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening: myocardinfarct (MI), angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat, percutane coronaire interventie (diagnostische angiogrammen zijn toegestaan), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident of gedecompenseerd congestief hartfalen of momenteel New York Health Association klasse III of IV hartfalen heeft.
8. Een ECG dat door de onderzoeker wordt beschouwd als indicatie van een actieve hartziekte of met afwijkingen die de interpretatie van veranderingen in ECG-intervallen bij screening kunnen verstoren. Gemiddeld QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) interval groter dan 450 ms op ECG's in drievoud uitgevoerd binnen 5 minuten na elkaar. Het gebruik van geneesmiddelen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT- of QTc-interval aanzienlijk verlengen, is uitgesloten. (Als leidraad voor bekende geneesmiddelen die verband houden met QTc-verlenging, verwijzen wij u naar de volgende Credible Meds-webpagina voor een lijst met geneesmiddelen die QT verlengen en/of Torsades de Pointes veroorzaken, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Proefpersonen met nuchtere triglyceriden ≥500 mg/dL.
10. Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1,73 hebben m2 volgens de CKD-EPI-creatininevergelijking bij screening.
11. Verminderde leverfunctie, gedefinieerd als screening op aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) ≥1,5 × ULN, bilirubine ≥1,5 × ULN
12. Geschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
13. Serumlipase en/of amylase boven ULN.
14. Een voorgeschiedenis of bewijs van hiv of actieve HCV-, actieve HBV- of actieve COVID-19-infectie bij screening. Een COVID-19-infectie waarvoor ziekenhuisopname (of ontslag uit het ziekenhuis) nodig was in de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
15. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 30 dagen na aanvang van het onderzoeksproduct.
16. Proefpersonen met een positieve screening op drugsmisbruik (behalve marihuana [tetrahydrocannabinol (THC)]) en/of consumptie van maanzaadbevattende producten (maanzaadcake, koekjes, bagels) binnen 48 uur voorafgaand aan de dosering worden uitgesloten.
17. Onbehandelde of ongecontroleerde hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon (TSH) >6 mIU/L of <0,4 mIU/L (op een stabiele schildkliervervangingsdosis gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening).

18. Ernstige ongecontroleerde, behandelde of onbehandelde hypertensie (systolische bloeddruk in zittende houding >150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥95 mmHg). [Als de bloeddruk ≥150/95 is, zijn 3 opeenvolgende bloeddrukmetingen toegestaan ​​na 5 minuten rust voorafgaand aan elke meting.

    Het gemiddelde van 3 bloeddrukmetingen wordt geregistreerd.]

19. Actieve of voorgeschiedenis van proliferatieve retinopathie of maculopathie waarvoor behandeling nodig is.
20. Bekende significante diabetische neuropathie en autonome neuropathie zoals blijkt uit urineretentie, rusttachycardie (hartslag ≥120/min) of diabetische diarree.
21. Diagnose van of behandeling van kanker in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, melanoom in situ ) behandeld met mogelijk curatieve therapie.
22. Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties of resectie en/of gastroparese die mogelijk de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zou kunnen veranderen (behalve dat appendectomie, herniaherstel en/of cholecystectomie zijn toegestaan).
23. Geschiedenis van cirrose.
24. Elk significant bloedverlies, donatie van 1 eenheid (450 ml) bloed of meer of een transfusie van bloed of bloedproducten ontvangen binnen 2 maanden voorafgaand aan de dosering.
25. Huidige rokers van meer dan 3 sigaretten per dag.
26. Voorafgaand aan deelname aan het CRC in fase 2 (inclusief deelname aan het CRC voor de PK-bloedtest op dag 1, week 1 en week 4) mogen de deelnemers geen buitensporige hoeveelheden gebruiken (>8 kopjes/dag van koffie, thee, frisdrank, chocolade of sinaasappels, pompelmoes, pompelmoeshybriden of pompelmoessap, pomelo's, exotische citrusvruchten of vruchtensappen en/of een voedingspatroon dat naar het oordeel van de Onderzoeker sterk afwijkt van het 'normale' voedingspatroon). Het gebruik van methylxanthine-bevattende dranken of voedsel (koffie, thee, cola, chocolade), fruit en vruchtensappen zoals hierboven vermeld, en alcohol is niet toegestaan ​​binnen 12 uur voor binnenkomst in het CRC en tijdens het verblijf in het CRC.
27. Behandeling met systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison of equivalent per dag) binnen 60 dagen na de eerste dosis die naar de mening van de onderzoeker de glucosespiegel zou kunnen verstoren. Topische steroïden, steroïde-bevattende inhalatoren en neussprays zijn toegestaan ​​in het onderzoek.
28. Momenteel op dieet (formeel afslankprogramma) en/of gebruikt of heeft binnen 2 maanden na screening medicijnen gebruikt voor gewichtsbeheersing (Bupropion-naltrexon [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermine, fentermine-topiramaat [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamide of een andere, hetzij op recept of als onderdeel van een klinische studie) of dieetpogingen met kruidensupplementen of vrij verkrijgbare medicijnen.
29. Het gebruik van protonpompremmers is verboden. Antacida zijn toegestaan, maar moeten minimaal 2 uur voor of 2 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven. Proefpersonen die PPI's krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. In de studieperiode moet het onderzoeksgeneesmiddel echter minimaal 2 uur vóór en ongeveer 10 uur na toediening van een H2-blokker worden toegediend.
30. Behandeling met een CYP3A4-remmer, -inductor of -substraat binnen een week voorafgaand aan de dosering op dag 1.
31. Een onderzoeksinterventie ontvangen of hebben deelgenomen aan een andere klinische studie binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de screening. Er kan een uitzondering worden gemaakt als de persoon is ingeschreven in een niet-therapeutisch observationeel onderzoek (registratie) of het observationele gedeelte van een therapeutisch onderzoek waarbij de sponsorende autoriteit toestemming geeft voor inschrijving.
32. Elke bekende of vermoede allergie voor het proefproduct, vergelijkbare verbindingen of hulpstoffen. Een voorgeschiedenis hebben van atopie (ernstige of meervoudige allergische manifestaties) of klinisch significante meervoudige of ernstige medicijnallergieën.
33. Geschiedenis van een ziekte, onderliggende medische aandoening of onstabiele medische of psychologische aandoening (inclusief drugs- of alcoholmisbruik) die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico zou kunnen vormen bij het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel aan de proefpersoon.