Studio del BMF-219 in soggetti adulti sani e in soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM)

Criterio di inclusione:

Soggetto sano:

1. Maschi o femmine, età ≥18 e ≤65 anni.
2. BMI ≥18 e ≤35 kg/m2.
3. I soggetti sono sani sulla base della loro storia medica, esame fisico, ECG e dati di laboratorio di routine.
4. Le femmine non devono essere in gravidanza, non in allattamento e possono essere in postmenopausa (definite come amenorroiche da almeno 1 anno senza assumere contraccettivi orali [OCP] senza una causa alternativa). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per circa 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto sperimentale per evitare la gravidanza. Contraccezione adeguata è definita come contraccettivi orali, intravaginali, transdermici, impiantabili o iniettabili, dispositivi intrauterini, sterilizzazione chirurgica (ottenuta mediante isterectomia, ovariectomia o salpingectomia bilaterale o legatura delle tube) in aggiunta a/o una combinazione di un sistema di rilascio ormonale intrauterino ( IUS) e spermicida per almeno 90 giorni. Le femmine devono essere disposte ad astenersi dalla donazione di ovuli e dalla fecondazione in vitro durante il trattamento e fino alla fine dell'obbligo di contraccezione. Se necessario, i soggetti di sesso femminile devono essere avvisati di chiedere consiglio sulla donazione di ovuli e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
5. I maschi con partner che sono femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti sessuali o che loro o i loro partner useranno almeno 2 metodi contraccettivi efficaci durante l'attività sessuale riproduttiva durante lo studio ed eviteranno di concepire per 90 giorni dopo l'ultima dose di BMF-219. I maschi devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e fino alla fine del requisito della contraccezione. Se necessario, i soggetti di sesso maschile devono essere avvisati di chiedere consiglio sulla donazione di sperma e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
6. Tutti i soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e firmato ed essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure e i test dello studio.

Soggetti con T2DM:

1. Maschi o femmine, età ≥18 e ≤65 anni.
2. Diagnosi di T2DM negli ultimi 15 anni.

3. Trattati con gestione dello stile di vita con o senza al massimo 3 farmaci antidiabetici (metformina*, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 [SGLT2], agonisti del recettore del peptide1 simile al glucagone [GLP-1Ra], inibitore della dipeptidil peptidasi-IV [DPP 4I] [solo alogliptin e sitagliptin], con una dose stabile per almeno 2 mesi prima dello screening.

   * Se in trattamento con metformina, il soggetto deve assumere una dose minima stabile di ≥500 mg/giorno prima della visita di screening.

4. HbA1c ≥7,0% e ≤10% allo screening.
5. BMI ≥25 e ≤40 kg/m2.
6. Se trattata con terapia ipolipemizzante, la dose deve essere stabile per almeno 30 giorni prima dello screening.
7. Le femmine non devono essere in gravidanza, non in allattamento e possono essere in postmenopausa (definite come amenorroiche da almeno 1 anno senza assumere contraccettivi orali [OCP] senza una causa alternativa). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per circa 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto sperimentale per evitare la gravidanza. Contraccezione adeguata è definita come contraccettivi orali, intravaginali, transdermici, impiantabili o iniettabili, dispositivi intrauterini, sterilizzazione chirurgica (ottenuta mediante isterectomia, ovariectomia o salpingectomia bilaterale o legatura delle tube) in aggiunta a/o una combinazione di un sistema di rilascio ormonale intrauterino ( IUS) e spermicida per almeno 90 giorni. Le femmine devono essere disposte ad astenersi dalla donazione di ovuli e dalla fecondazione in vitro durante il trattamento e fino alla fine dell'obbligo di contraccezione. Se necessario, i soggetti di sesso femminile devono essere avvisati di richiedere assistenza sulla donazione di ovuli e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
8. I maschi con partner che sono femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti sessuali o che loro o i loro partner useranno almeno 2 metodi contraccettivi efficaci durante l'attività sessuale riproduttiva durante lo studio ed eviteranno di concepire per 90 giorni dopo l'ultima dose di BMF-219. I maschi devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e fino alla fine del requisito della contraccezione. Se necessario, i soggetti di sesso maschile devono essere avvisati di chiedere consiglio sulla donazione di sperma e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
9. Tutti i soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e firmato ed essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure e i test dello studio.

Criteri di esclusione:

Soggetti sani:

1. Evidenza o storia di qualsiasi malattia clinicamente significativa dei seguenti sistemi:

   polmonare, gastrointestinale (appendicectomia, riparazione dell'ernia e colecistectomia consentite), cardiovascolare (inclusa una storia di aritmia o ritardi di conduzione all'ECG), epatico, neurologico, psichiatrico, renale, genitourinario, endocrino, metabolico, dermatologico o ematologico.

2. - Evidenza o anamnesi di malignità (escluso carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle completamente resecato senza recidiva per 12 mesi).
3. Un ECG considerato dallo sperimentatore indicativo di malattia cardiaca attiva o con anomalie che possono interferire con l'interpretazione dei cambiamenti negli intervalli ECG allo screening. Intervallo QTcF medio (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superiore a 440 msec su ECG triplicati eseguiti entro 5 minuti l'uno dall'altro. Uso di farmaci da prescrizione o da banco noti per prolungare significativamente l'intervallo QT o QTcF. (Come guida ai farmaci noti associati al prolungamento dell'intervallo QTc, fare riferimento alla seguente pagina web di Credible Meds per un elenco di farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o causano torsioni di punta, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .PDF)

4. Storia di ipertensione o ipertensione non trattata (pressione arteriosa sistolica seduta (BP)

   ≥140 e PA diastolica ≥90 mm Hg). [Se la pressione arteriosa è ≥140/90, sono consentite 3 letture PA consecutive dopo aver riposato per 5 minuti prima di ogni lettura. Verrà registrata la media di 3 letture BP.]

5. Anamnesi personale o familiare nota (parente di primo grado) di neoplasia endocrina multipla di tipo 1.
6. Anamnesi di intervento chirurgico o resezione allo stomaco o all'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (eccetto appendicectomia, riparazione dell'ernia e/o colecistectomia).
7. Anamnesi o evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) allo screening o infezione attiva da COVID-19 allo screening. Non è consentita un'infezione da COVID-19 che richieda il ricovero negli ultimi 30 giorni prima della visita di screening.
8. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 30 giorni dall'inizio del prodotto sperimentale.
9. Saranno esclusi i soggetti con screening positivo per abuso di droghe (eccetto marijuana [tetraidrocannabinolo (THC)]) e/o consumo di prodotti contenenti semi di papavero (torta di semi di papavero, biscotti, bagel) entro 48 ore prima della somministrazione.
10. Qualsiasi perdita di sangue significativa, donazione di 1 unità (450 ml) o più di sangue o ricevuto una trasfusione di sangue o prodotti sanguigni entro 2 mesi prima della somministrazione.
11. Fumatore attuale di più di 5 sigarette al giorno.

12. Qualsiasi uso regolare di farmaci con o senza prescrizione medica che non può essere interrotto allo screening (le eccezioni possono essere discusse con il Biomea Medical Monitor o un incaricato).

    L'uso di inibitori della pompa protonica è proibito. Gli antiacidi sono consentiti ma devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti che ricevono PPI che passano agli antagonisti del recettore H2 sono idonei per l'arruolamento nello studio. Nel periodo dello studio, tuttavia, il farmaco in studio deve essere somministrato almeno 2 ore prima e circa 10 ore dopo la somministrazione di un anti-H2.

13. Uso eccessivo di bevande contenenti metilxantina (>8 tazze/giorno di caffè, tè, soda o cioccolato). Prima dell'ingresso nel CRC nella Fase 1, ai soggetti non è consentito l'uso di quantità eccessive di caffè e/o una dieta che si discosti notevolmente dalla dieta "normale" (a giudizio dello Sperimentatore). L'uso di bevande o alimenti contenenti metilxantina (caffè, tè, cola, cioccolata) e alcol non è consentito nelle 12 ore precedenti l'ingresso nel CRC e durante la permanenza nel CRC.
14. Ingestione di arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo o succo di pompelmo, pomelo, agrumi esotici o succhi di frutta o trattamento con qualsiasi inibitore, induttore o substrato del CYP3A4 entro una settimana prima della somministrazione il giorno 1.
15. Ricevere un intervento sperimentale o aver partecipato a un altro studio clinico entro 30 giorni o entro 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più breve, prima dello screening. Può essere fatta un'eccezione se l'individuo è arruolato in uno studio osservazionale non terapeutico (registro) o nella parte osservazionale di uno studio terapeutico in cui l'autorità promotrice autorizza l'arruolamento.

16. Qualsiasi allergia nota o sospetta al prodotto sperimentale, composti simili o eccipienti.

    Storia di atopia (manifestazioni allergiche gravi o multiple) o allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative.

17. Anamnesi di qualsiasi malattia, condizione medica di base o condizione medica o psicologica instabile (incluso l'abuso di droghe o alcol) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto.
18. Attualmente a dieta (programma formale per la perdita di peso) e/o stanno attualmente utilizzando o hanno utilizzato entro 2 mesi dallo screening qualsiasi farmaco per la gestione del peso (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindolo, pramlintide, zonisamide o qualsiasi altro, su prescrizione o come parte di uno studio clinico) o tentativi dietetici utilizzando integratori a base di erbe o farmaci da banco.

Soggetti con T2DM

1. Diabete mellito di tipo 1 o una forma secondaria di diabete o qualsiasi precedente storia di chetoacidosi diabetica.
2. Hanno avuto recidive (≥2 episodi) di grave ipoglicemia (definita dal verificarsi di sintomi neuroglicopenici che richiedono l'assistenza di un'altra persona per il recupero) negli ultimi 6 mesi prima dello screening o, ha una storia di ipoglicemia inconsapevolezza o scarso riconoscimento dei sintomi ipoglicemici come giudicato dall'investigatore.
3. Anamnesi personale o familiare nota (parente di primo grado) di neoplasia endocrina multipla di tipo 1.
4. Uso di farmaci antidiabetici (sulfoniluree, insulina, inibitore della dipeptidil peptidasi-IV [DPP-4I] [solo linagliptin e saxagliptin]) negli ultimi 2 mesi prima dello screening.
5. Glicemia plasmatica a digiuno ≥270 mg/dL.
6. Peptide C a digiuno <0,8 ng/ml.
7. Qualsiasi delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi prima dello screening: infarto del miocardio (MI), angina, innesto di bypass aorto-coronarico, intervento coronarico percutaneo (sono consentiti angiogrammi diagnostici), attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare o insufficienza cardiaca congestizia scompensata , o attualmente soffre di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Health Association.
8. Un ECG considerato dallo sperimentatore indicativo di malattia cardiaca attiva o con anomalie che possono interferire con l'interpretazione dei cambiamenti negli intervalli ECG allo screening. Intervallo QTcF medio (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superiore a 450 ms su ECG triplicati eseguiti entro 5 minuti l'uno dall'altro. È escluso l'uso di farmaci da prescrizione o da banco noti per prolungare significativamente l'intervallo QT o QTc. (Come guida ai farmaci noti associati al prolungamento dell'intervallo QTc, fare riferimento alla seguente pagina web di Credible Meds per un elenco di farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o causano torsioni di punta, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .PDF.)
9. Soggetti con trigliceridi a digiuno ≥500 mg/dL.
10. Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 dall'equazione della creatinina CKD-EPI allo screening.
11. Funzionalità epatica compromessa, definita come screening aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥1,5 × ULN, bilirubina ≥1,5 × ULN
12. Storia di pancreatite acuta o cronica.
13. Lipasi sierica e/o amilasi al di sopra dell'ULN.
14. Una storia o evidenza di HIV o HCV attivo, HBV attivo o infezione attiva da COVID-19 allo screening. Un'infezione da COVID-19 che ha richiesto il ricovero in ospedale (o il rilascio dall'ospedale) negli ultimi 30 giorni prima della visita di screening.
15. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 30 giorni dall'inizio del prodotto sperimentale.
16. Saranno esclusi i soggetti con screening positivo per abuso di droghe (eccetto marijuana [tetraidrocannabinolo (THC)]) e/o consumo di prodotti contenenti semi di papavero (torta di semi di papavero, biscotti, bagel) entro 48 ore prima della somministrazione.
17. Ipotiroidismo/ipertiroidismo non trattato o non controllato definito come ormone stimolante la tiroide (TSH) >6 mIU/L o <0,4 mIU/L (con dose sostitutiva tiroidea stabile per 3 mesi prima dello screening).

18. Ipertensione grave non controllata trattata o non trattata (pressione arteriosa sistolica seduta >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥95 mmHg). [Se la pressione arteriosa è ≥150/95, sono consentite 3 letture PA consecutive dopo aver riposato per 5 minuti prima di ogni lettura.

    Verrà registrata la media di 3 letture BP.]

19. Attivo o storia di retinopatia proliferativa o maculopatia che richiedono trattamento.
20. Neuropatia diabetica significativa nota e neuropatia autonomica come evidenziato da ritenzione urinaria, tachicardia a riposo (frequenza cardiaca ≥120/min) o diarrea diabetica.
21. Diagnosi o trattamento di qualsiasi tumore negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ (per es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ, melanoma in situ ) trattati con terapia potenzialmente curativa.
22. Storia di chirurgia gastrica o intestinale o resezione e/o gastroparesi che potrebbero potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (eccetto che saranno consentite appendicectomia, riparazione dell'ernia e/o colecistectomia).
23. Storia della cirrosi.
24. Qualsiasi significativa perdita di sangue, donazione di 1 unità (450 ml) di sangue o più o ricevuto una trasfusione di sangue o prodotti sanguigni entro 2 mesi prima della somministrazione.
25. Attuali fumatori di più di 3 sigarette al giorno.
26. Prima dell'ingresso nel CRC nella Fase 2 (incluso l'ingresso nel CRC per l'analisi del sangue PK alla visita del giorno 1, della settimana 1 e della settimana 4), i partecipanti non sono autorizzati a utilizzare quantità eccessive (>8 tazze/giorno di caffè, tè, soda, cioccolato o arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo o succo di pompelmo, pomelo, agrumi esotici o succhi di frutta e/o una dieta che si discosta notevolmente dalla dieta "normale" secondo il giudizio dello sperimentatore). L'uso di bevande o alimenti contenenti metilxantina (caffè, tè, cola, cioccolata), frutta e succhi di frutta di cui sopra e alcol non è consentito nelle 12 ore precedenti l'ingresso nel CRC e durante la permanenza nel CRC.
27. Trattamento con corticosteroidi sistemici (> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno) entro 60 giorni dalla prima dose che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il livello di glucosio. Nello studio sono consentiti steroidi topici, inalatori contenenti steroidi e spray nasali.
28. Attualmente a dieta (programma formale per la perdita di peso) e/o stanno attualmente utilizzando o hanno utilizzato entro 2 mesi dallo screening qualsiasi farmaco per la gestione del peso (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindolo, pramlintide, zonisamide o qualsiasi altro, su prescrizione o come parte di uno studio clinico) o tentativi dietetici utilizzando integratori a base di erbe o farmaci da banco.
29. L'uso di inibitori della pompa protonica è proibito. Gli antiacidi sono consentiti ma devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti che ricevono PPI che passano agli antagonisti del recettore H2 sono idonei per l'arruolamento nello studio. Nel periodo dello studio, tuttavia, il farmaco in studio deve essere somministrato almeno 2 ore prima e circa 10 ore dopo la somministrazione di un anti-H2.
30. Trattamento con qualsiasi inibitore, induttore o substrato del CYP3A4 entro una settimana prima della somministrazione al giorno 1.
31. Ricevere un intervento sperimentale o aver partecipato a un altro studio clinico entro 30 giorni o entro 5 emivite del farmaco prima dello screening. Può essere fatta un'eccezione se l'individuo è arruolato in uno studio osservazionale non terapeutico (registro) o nella parte osservazionale di uno studio terapeutico in cui l'autorità promotrice autorizza l'arruolamento.
32. Qualsiasi allergia nota o sospetta al prodotto sperimentale, composti simili o eccipienti. Avere una storia di atopia (manifestazioni allergiche gravi o multiple) o allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative.
33. Anamnesi di qualsiasi malattia, condizione medica di base o condizione medica o psicologica instabile (incluso l'abuso di droghe o alcol) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto.