- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT05763836
Sammenligning av de smertestillende effektene av hodebunnsnerveblokkering og intravenøse ibuprofenapplikasjoner under veiledning av nociception Level Index (NoL) hos pasienter som gjennomgår elektiv supratentoriell kraniotomi
Introduksjon: Hodebunnssnitt er en kraftig nociseptiv stimulans som kan forverre raske endringer i hemodynamisk og sympatisk aktivitet. Håndtering av hemodynamisk stabilitet er avgjørende i nevro-anestesi og kan være utfordrende blant nevrokirurgiske anestesiologer. Nevrokirurgiske operasjoner inkluderer trinn med mye smertefull stimuli som intubasjon, innsetting av en hodepinning og kraniotomi. En god anestesiteknikk kan forbedre hemodynamiske responser ved å redusere forekomsten av komplikasjoner som intrakraniell hypertensjon, blødning og lengre restitusjonstid. Rutinemessig smertestillende tilnærming i den intraoperative og postoperative perioden med supratentoriell kraniotomi inkluderer rutinemessig bruk av paracetamol, opioider, nerveblokk i hodebunnen med bevist effektivitet og intravenøs ibuprofen, som gir gode resultater ved å redusere opioiddoser ved moderat til alvorlig smerte. Supratentorial kraniotomikirurgi, som krever tett hemodynamisk kontroll, trenger effektive analgetiske metoder.
Forsøksdesign: Det er en prospektiv, randomisert kontrollert, bestående av faktorielle grupper, dobbeltblind studie.
Deltakere: Denne studien vil bli utført ved Ankara University Faculty of Medicine İbni Sina Hospital (Altındağ, Ankara, Tyrkia) mellom november 2022 og februar 2023. Ett hundre og to ASA I-III-pasienter med en kroppsmasseindeks (BMI) under 30, i alderen mellom 18 og 65 år, som skal gjennomgå elektiv supratentoriell kraniotomi på grunn av en hjernesvulst, er planlagt inkludert i studien.
Intervensjoner: Gruppen der IV ipurofen ble administrert ble kalt Ibuprofen Group (Gruppe I), gruppen der hodebunnsnerveblokk ble påført Block Group (Gruppe), og gruppen der IV ibuprofen og hodebunnsnerveblokk ble påført sammen ble navngitt. Ibuprofen+Block Group (IB Group). I premedisineringsenheten vil 800 mg ibuprofen i 100 ml normalt saltvann bli administrert til gruppe I og gruppe IB, og 100 ml normalt saltvann uten ibuprofen vil bli administrert til gruppe B som en 30-minutters IV-infusjon. Etter intubasjon vil en nerveblokk i hodebunnen med 20 ml 0,5 % bupivakain påføres gruppe B og gruppe IB, og 20 ml normal saltvann injiseres på blokkeringsstedene i gruppe I.
Mål: Etterforskerne hadde som mål å vise effekten av hodebunnsnerveblokkering og IV ibuprofen-applikasjoner, som brukes rutinemessig, på optimalisering av pasientens prosess fra induksjon til tidlig postoperativ periode. I tillegg vil etterforskerne undersøke sammenligningen av hemodynamiske og smertestillende effekter av hodebunnsnerveblokkering og IV ibuprofen-applikasjoner under veiledning av smertemonitor, og deres bidrag til å redusere opioidforbruket, som har bivirkninger som postoperativ kvalme/oppkast, senking av GI-motilitet, respirasjonsdepresjon.
Utfall: Studiens primære endepunkt var forskjellene mellom gruppene i endringene i pasientenes nocisepsjonsnivå (NoL)-indeks, hjertefrekvens og blodtrykksparametere på tidspunktet for hodefesting og det første kirurgiske hudsnittet.
Randomisering: Randomisering av pasientene i 3 grupper vil bli utført ved bruk av lukket konvolutt-metoden.
Blinding: Pasientene som er inkludert i studien og praktiserende anestesilege vet ikke hvilken pasient som inngår i hvilken gruppe.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Snitt i hodebunnen er en kraftig nociseptiv stimulans som kan forverre raske endringer i hemodynamisk og sympatisk aktivitet. Håndtering av hemodynamisk stabilitet er avgjørende i nevro-anestesi og kan være utfordrende blant nevrokirurgiske anestesiologer. En god anestesiteknikk kan forbedre hemodynamiske responser ved å redusere forekomsten av komplikasjoner som intrakraniell hypertensjon, blødning og lengre restitusjonstid. Den stabile hemodynamikken gir ikke bare et kirurgisk felt som er lett å utføre, men forhindrer også alvorlige komplikasjoner som blødning, aneurismeruptur og cerebral iskemi. Hos pasienter med nedsatt cerebral autoregulering kan selv en liten økning i systemisk arterielt blodtrykk forårsake uventede pigger i cerebral blodstrøm og intrakranielt trykk.
Nevrokirurgiske operasjoner inkluderer trinn med mye smertefull stimuli som intubasjon, innsetting av en hodepinning og kraniotomi. Hos disse pasientene hvor autoreguleringen kan være svekket, er det ekstremt viktig å overvåke smerten og sørge for adekvat analgesi samt gi tilstrekkelig dybde av anestesi for å holde hemodynamikken stabil.
Kraniotomi består av trinnene som å feste hodet for å stabilisere hodet, lage et hudsnitt, kutte hodeskallebenet og fjerne dura-mater og nå hjerneparenkymet. Denne prosessen, som ender med dura-mater-snittet, som etterforskerne definerer som den tidlige intraoperative perioden, er tidsperioden der den mest smertefulle stimulansen observeres, og følgelig forårsaker økningen i nivået av vasoaktive midler en økning i hjertefrekvens og blodtrykk. Hos 86 % av pasientene er det smerter av somatisk opprinnelse, som muligens involverer bløtvev og perikraniale muskler. Smerter i denne prosessen er generelt moderate til sterke smerter.
Det er rapportert at smertene etter kraniotomi er mindre enn smertene etter lumbal laminektomi for lumbal skiveprolaps. Det er imidlertid vist at moderat til høy smerte kan oppstå etter kraniotomi, spesielt de første 2 timene postoperativt, og dette er mer vanlig enn tidligere antatt. Økt oksygenforbruk og katekolaminfrigjøring forårsaket av postoperativ smerte kan disponere for intrakranielle hematomer ved å forårsake hjernehyperemi og økt intrakranielt trykk. Lokalbedøvelsesinfiltrasjon eller systemiske analgetika som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og opioider brukes til kraniotomi smertelindring. Hvis pasienten er bevisst og føler smerte etter kraniotomi, bør effektiv analgesi gis.
Rutinemessig smertestillende tilnærming i den intraoperative og postoperative perioden av supratentoriell kraniotomi inkluderer rutinemessig bruk av paracetamol, opioider, nerveblokk i hodebunnen med bevist effektivitet og intravenøs (IV) ibuprofen, som gir gode resultater ved å redusere opioiddoser ved moderat til alvorlig smerte . Det er studier som sammenligner medikamenter som opioider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), ketamin, IV lidokain, gabapentin i forebygging av den sympatiske responsen som oppstår når man går inn i pigghetten og for forebygging av postkraniotomismerter og blant disse er nerveblokk i hodebunnen akseptert som den mest effektive smertestillende tilnærmingen.
Supratentorial kraniotomikirurgi, som krever tett hemodynamisk kontroll, trenger effektive analgetiske metoder. I denne studien hadde etterforskerne som mål å vise effekten av hodebunnsnerveblokkering og IV ibuprofen-applikasjoner, som brukes rutinemessig, på optimalisering av pasientens prosess fra induksjon til tidlig postoperativ periode. I tillegg vil etterforskerne undersøke sammenligningen av hemodynamiske og smertestillende effekter av hodebunnsnerveblokkering og IV ibuprofen-applikasjoner under veiledning av smertemonitor, og deres bidrag til å redusere opioidforbruket, som har bivirkninger som postoperativ kvalme/oppkast, senking av GI-motilitet, respirasjonsdepresjon.
Det er en prospektiv, randomisert kontrollert, dobbeltblind studie. Randomisering av pasientene i 3 grupper vil bli utført ved bruk av lukket konvolutt-metoden. Gruppen der IV ipurofen ble administrert ble kalt Ibuprofen Group (Gruppe I), gruppen der hodebunnsnerveblokk ble påført Block Group (Gruppe), og gruppen der IV ibuprofen og hodebunnsnerveblokk ble påført sammen ble kalt Ibuprofen+ Block Group (IB Group). Pasientene som er inkludert i studien og praktiserende anestesilege vet ikke hvilken pasient som inngår i hvilken gruppe.
Fentanyl (1-2 μg/kg) og propofol (2-3 mg/kg) vil bli brukt til anestesi-induksjon. Rocuronium (0,6 mg/kg) vil bli brukt som muskelavslappende middel. Vedlikehold av anestesi vil bli gitt med propofol og remifentanil infusjon, og holde den bispektrale indeksen (BISTM) mellom 40-60 og nocisepsjonsnivået (NoL)-indeksen (PMD-200TM) mellom 10-25. De nevromuskulære blokkeringsdybdene til pasientene vil bli overvåket med tog-av-fire (TOF). Som komponenter av multimodal analgesi vil 1 g paracetamol og 1,5 g magnesiumsulfat gis som IV-infusjon til alle pasienter etter induksjon. Infusjoner av propofol og remifentanil vil bli stoppet etter avsluttet kirurgisk prosedyre. Pasienter som har riktig bevissthetsnivå og kan utføre enkle kommandoer, vil bli ekstubert etter at BIS-verdien er over 80 og TOF-prosenten er over 90.
I premedisineringsenheten vil 800 mg ibuprofen i 100 ml normalt saltvann bli administrert til gruppe I og gruppe IB, og 100 ml normalt saltvann uten ibuprofen vil bli administrert til gruppe B som en 30-minutters IV-infusjon. Etter at infusjonen er over, vil pasientene bli ført til operasjonsbordet. Etter at overvåkingen er fullført, vil induksjon bli foretatt og intubert.
Etter intubasjon vil en nerveblokk i hodebunnen med 20 ml 0,5 % bupivakain påføres gruppe B og gruppe IB, og 20 ml vanlig saltvann injiseres på blokkeringsstedene i gruppe I. Hodestabilisering vil oppnås med et pigghode. 5 minutter etter at blokkeringssøknaden er fullført. Vanlige saltvannsløsninger som inneholder eller ikke inneholder ibuprofen og injektorene som brukes i blokken, vil bli tilberedt av anestesiteknikerne og den praktiserende anestesilegen vil holdes uvitende om innholdet av det påførte stoffet.
Hvis NoL-verdien stiger over 25 i alle stadier av den kirurgiske prosessen, vil en IV-bolus på 0,5 mcg/kg remifentanil gis som et rednings-analgetikum.
Demografiske egenskaper som pasientens navn, etternavn, kjønn, alder, vekt, komorbiditeter, American Society of Anesthesiologists (ASA) poengsum vil bli registrert i datainnsamlingsskjemaet. I den intraoperative prosessen vil hjertefrekvens (HR), systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP), NoL-verdi, BIS-verdiparametere bli registrert før intubasjon, etter intubasjon, før head-pinning, etter head-pinning, før kirurgisk snitt, etter kirurgisk snitt, før kraniotomi, etter kraniotomi, før dura mater snitt og etter dura mater snitt.
I den intraoperative prosessen vil tidspunktene når redningsanalgetika er nødvendig registreres.
SPSS 11.5-programmet vil bli brukt i analysen av dataene. Gjennomsnitt±standardavvik og median (minimum-maksimum) vil bli brukt for kvantitative variabler, og antall pasienter (prosent) for kvalitative variabler. Kruskal Wallis H-testen vil bli brukt til å avgjøre om det er forskjell mellom kategoriene til en kvalitativ variabel med mer enn to kategorier når det gjelder kvantitative variabler, siden antakelsene om normalfordeling ikke er gitt. Chi-square og Fisher eksakte tester vil bli brukt når forholdet mellom to kvalitative variabler er ønsket. For å se på før-etter-forskjellene for samme måling, hvis normalfordelingsforutsetninger er gitt, vil Paired-t-testen bli brukt, ellers vil Wilcoxon Sign-testen bli brukt. Statistisk signifikansnivå vil bli tatt til 0,05.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Ahmet C Ceran
- Telefonnummer: +905310805423
- E-post: ahmetcemceran38@gmail.com
Studer Kontakt Backup
- Navn: Başak Ceyda Meço
- Telefonnummer: +905324179911
- E-post: basakceyda@hotmail.com
Studiesteder
-
-
Altındağ
-
Ankara, Altındağ, Tyrkia, 06100
- Rekruttering
- Ankara University Fakulty of Medicine
-
Ta kontakt med:
- Ahmet C Ceran
- Telefonnummer: +905310805423
- E-post: ahmetcemceran38@gmail.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Gjennomgår elektiv suptatentorial kraniotomikirurgi
- Kroppsmasseindeks (BMI) under 30
- ASA I-III pasient
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på legemidlene som skal brukes i studien
- Pasienter med hjerte-, nyre- og leversvikt
- Pasienter som nektet å delta i studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Gruppeblokk
Hodebunnsnerveblokk påført gruppe
|
Hodebunnsnerver blokkert ved bruk av lokalbedøvelse
|
|
Eksperimentell: Gruppe Ibuprofen
Intravenøs ibuprofen påført gruppe
|
Intravenøs infusjon av ibuprofen
|
|
Eksperimentell: Gruppe Ibuprofen&Block
Både intravenøs ibuprofen og hodebunnsnerveblokk påført gruppe
|
Hodebunnsnerver blokkert ved bruk av lokalbedøvelse
Intravenøs infusjon av ibuprofen
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Nociception nivå (NoL) indeks
Tidsramme: Fra begynnelsen av operasjonen til 3. time etter operasjonen
|
I denne studien vil forskjellen mellom gruppene i endring av NoL-verdier på grunn av prosedyrene som brukes i supratentoriell kraniotomi-kirurgi bli evaluert.
NoL-verdier varierer mellom 0 og 100.
Verdier over 25 indikerer at pasienten har smerter, og verdien øker når smertene øker.
|
Fra begynnelsen av operasjonen til 3. time etter operasjonen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Puls
Tidsramme: Pulsmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
I denne studien vil forskjellen mellom gruppene i endring av hjertefrekvens på grunn av prosedyrene som brukes ved supratentoriell kraniotomi-kirurgi bli evaluert.
Det vil bli evaluert som slag per minutt.
|
Pulsmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
|
Opioidforbruk
Tidsramme: Etter induksjon av anestesi vil opioidinfusjon startes og fortsettes til operasjonen er fullført og vedlikeholdet av anestesi avsluttes. Ved slutten av operasjonen vil den totale mengden opioid som forbrukes bli registrert.
|
I studien vil mengden opioid som konsumeres under operasjonen mellom grupper sammenlignes.
Mengdene av remifentanil brukt som opioid vil bli sammenlignet.
Enheten vil være mcg.
|
Etter induksjon av anestesi vil opioidinfusjon startes og fortsettes til operasjonen er fullført og vedlikeholdet av anestesi avsluttes. Ved slutten av operasjonen vil den totale mengden opioid som forbrukes bli registrert.
|
|
Visuell analog skala
Tidsramme: 1., 2. og 3. time etter operasjonen
|
Pasientene vil bli bedt om å vurdere smertestatusen sin på en skala fra 1 til 10 ved 1, 2 og 3 timer etter avsluttet operasjon.
Høyere verdier indikerer mer smerte.
|
1., 2. og 3. time etter operasjonen
|
|
Systolisk blodtrykk
Tidsramme: Systoliske blodtrykksmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
I denne studien vil forskjellen mellom gruppene i endring av systolisk blodtrykk på grunn av prosedyrene som brukes ved supratentoriell kraniotomi-kirurgi bli evaluert.
Enheten vil være mmHg.
|
Systoliske blodtrykksmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
|
Dystolisk blodtrykk
Tidsramme: Dystoliske blodtrykksmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
I denne studien vil forskjellen mellom gruppene i endring av dystolisk blodtrykk på grunn av prosedyrene som brukes ved supratentoriell kraniotomi-kirurgi bli evaluert.
Enheten vil være mmHg.
|
Dystoliske blodtrykksmålinger vil bli registrert under operasjonen.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Başak Ceyda Meço, Ankara University
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- LASSEN NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev. 1959 Apr;39(2):183-238. doi: 10.1152/physrev.1959.39.2.183. No abstract available.
- Quiney N, Cooper R, Stoneham M, Walters F. Pain after craniotomy. A time for reappraisal? Br J Neurosurg. 1996 Jun;10(3):295-9. doi: 10.1080/02688699650040179.
- De Benedittis G, Lorenzetti A, Migliore M, Spagnoli D, Tiberio F, Villani RM. Postoperative pain in neurosurgery: a pilot study in brain surgery. Neurosurgery. 1996 Mar;38(3):466-9; discussion 469-70. doi: 10.1097/00006123-199603000-00008.
- Nemergut EC, Durieux ME, Missaghi NB, Himmelseher S. Pain management after craniotomy. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2007 Dec;21(4):557-73. doi: 10.1016/j.bpa.2007.06.005.
- Chen Y, Ni J, Li X, Zhou J, Chen G. Scalp block for postoperative pain after craniotomy: A meta-analysis of randomized control trials. Front Surg. 2022 Sep 26;9:1018511. doi: 10.3389/fsurg.2022.1018511. eCollection 2022.
- Ban VS, Bhoja R, McDonagh DL. Multimodal analgesia for craniotomy. Curr Opin Anaesthesiol. 2019 Oct;32(5):592-599. doi: 10.1097/ACO.0000000000000766.
- Vahabi S, Nadri S, Izadi F. The effects of gabapentin on severity of post spinal anesthesia headache. Pak J Pharm Sci. 2014 Sep;27(5):1203-7.
- Vahabi S, Rafieian Y, Abbas Zadeh A. The Effects of Intraoperative Esmolol Infusion on the Postoperative Pain and Hemodynamic Stability after Rhinoplasty. J Invest Surg. 2018 Apr;31(2):82-88. doi: 10.1080/08941939.2016.1278288. Epub 2017 Apr 4.
- Hillman DR, Rung GW, Thompson WR, Davis NJ. The effect of bupivacaine scalp infiltration on the hemodynamic response to craniotomy under general anesthesia. Anesthesiology. 1987 Dec;67(6):1001-3. doi: 10.1097/00000542-198712000-00026. No abstract available.
- Shiau JM, Chen TY, Tseng CC, Chang PJ, Tsai YC, Chang CL, Lee CG. Combination of bupivacaine scalp circuit infiltration with general anesthesia to control the hemodynamic response in craniotomy patients. Acta Anaesthesiol Sin. 1998 Dec;36(4):215-20.
- Olsen KS, Pedersen CB, Madsen JB, Ravn LI, Schifter S. Vasoactive modulators during and after craniotomy: relation to postoperative hypertension. J Neurosurg Anesthesiol. 2002 Jul;14(3):171-9. doi: 10.1097/00008506-200207000-00001.
- Vadivelu N, Kai AM, Tran D, Kodumudi G, Legler A, Ayrian E. Options for perioperative pain management in neurosurgery. J Pain Res. 2016 Feb 10;9:37-47. doi: 10.2147/JPR.S85782. eCollection 2016.
- Dunbar PJ, Visco E, Lam AM. Craniotomy procedures are associated with less analgesic requirements than other surgical procedures. Anesth Analg. 1999 Feb;88(2):335-40. doi: 10.1097/00000539-199902000-00021.
- Haldar R, Kaushal A, Gupta D, Srivastava S, Singh PK. Pain following craniotomy: reassessment of the available options. Biomed Res Int. 2015;2015:509164. doi: 10.1155/2015/509164. Epub 2015 Oct 1.
- Hansen MS, Brennum J, Moltke FB, Dahl JB. Suboptimal pain treatment after craniotomy. Dan Med J. 2013 Feb;60(2):A4569.
- Skutuliene J, Banevicius G, Bilskiene D, Macas A. The effect of scalp block or local wound infiltration versus systemic analgesia on post-craniotomy pain relief. Acta Neurochir (Wien). 2022 May;164(5):1375-1379. doi: 10.1007/s00701-021-04886-0. Epub 2021 Jun 28.
- Graham AC, Reid MM, Andrews PJ. Perception of pain experienced and adequacy of analgesia following elective craniotomy. Anaesthesia. 1999 Aug;54(8):814-5. doi: 10.1046/j.1365-2044.1999.01046.x. No abstract available.
- Verchere E, Grenier B, Mesli A, Siao D, Sesay M, Maurette P. Postoperative pain management after supratentorial craniotomy. J Neurosurg Anesthesiol. 2002 Apr;14(2):96-101. doi: 10.1097/00008506-200204000-00002.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer i sentralnervesystemet
- Neoplasmer i nervesystemet
- Neoplasmer i hjernen
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Enzymhemmere
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Anti-inflammatoriske midler, ikke-steroide
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirevmatiske midler
- Syklooksygenase-hemmere
- Ibuprofen
Andre studie-ID-numre
- AU-AUFM-MECO.CERAN.ERKOC-23001
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .