Effekt av sublingualt generert S-nitroso-N-acetylcystein på systemisk blodtrykk.

Det er godt etablert at økt biotilgjengelighet av endogent nitrogenoksid (NO) beskytter mot hjerte- og karsykdommer. Administrering av eksogene NO-givere er ett alternativ for å øke endogene NO-nivåer. Organiske nitrater som nitroglyserin har blitt brukt som NO-givere for å beskytte mot angina og iskemisk hjertesvikt i over et århundre. Imidlertid er deres terapeutiske verdi kompromittert av rask utvikling av toleranse under vedvarende terapi. Derfor kan disse stoffene ikke brukes som opprettholdende kilder til NO. S-nitrosothioler med lav molekylvekt er påviste NO-donorer som har kraftige vasodilatoriske, antitrombotiske og anti-inflammatoriske aktiviteter. Imidlertid hindres deres profylaktiske bruk av ustabilitet etter tilberedning. Uorganisk nitritt dukker opp som en hypoksisk vasodilator, men nyere kliniske studier indikerer at høye orale doser på >100 mg/dag er nødvendig for å forbedre vaskulær tonus. For å løse problemene med organisk nitrattoleranse, S-nitrosothiol-ustabilitet og høye nitrittdosekrav, var teknikken for å generere S-nitrosoacetylcystein (SNOAC) sublingualt eller i magen ved å reagere natriumnitritt med N-acetylcystein (NAC) i gnagermodeller. utviklet. Denne SNOAC absorberes raskt i sirkulasjonen og øker plasma S-nitrosothioler og reduserer systemisk systolisk og diastolisk blodtrykk. Hovedmålet med den foreslåtte pre-fase 1-studien er å bekrefte de prekliniske funnene, inkludert om prosedyren som brukes for å generere og levere NO er ​​gjennomførbar hos mennesker ved bruk av optimale nivåer av nitritt (2,5 mg og 5 mg) og NAC (50 mg) og en minimum antall fag. Studien vil vurdere muligheten for å bruke nitritt og NAC-blanding sublingualt, generering og absorpsjon av SNOAC i sirkulasjonen, og blodtrykksrespons på de optimale dosene av nitritt og NAC. Denne studien vil legge grunnlaget for å avgjøre om denne NO-leveringsteknikken kan implementeres for å sette i gang omfattende kliniske studier. S-nitrosothioler, nitritt og nitrat i plasma vil bli målt ved høysensitiv kjemiluminescensanalyse og overvåke kardiovaskulær hemodynamikk ved FDA-godkjent mobil-O-graf for ambulerende forsøkspersoner