Effect van sublinguaal gegenereerd S-nitroso-N-acetylcysteïne op de systemische bloeddruk.

Het is algemeen bekend dat het verhogen van de biologische beschikbaarheid van endogeen stikstofmonoxide (NO) beschermt tegen hart- en vaatziekten. Het toedienen van exogene NO-donoren is een optie om endogene NO-niveaus te verhogen. Organische nitraten zoals nitroglycerine worden al meer dan een eeuw gebruikt als NO-donoren ter bescherming tegen angina pectoris en ischemisch hartfalen. Hun therapeutische waarde wordt echter aangetast door een snelle ontwikkeling van tolerantie tijdens langdurige therapie. Daarom kunnen deze medicijnen niet worden gebruikt als ondersteunende bronnen van NO. S-nitrosothiolen met een laag molecuulgewicht zijn bewezen GEEN donoren die krachtige vaatverwijdende, antitrombotische en ontstekingsremmende activiteiten hebben. Hun profylactisch gebruik wordt echter belemmerd door instabiliteit na bereiding. Anorganisch nitriet is in opkomst als een hypoxische vasodilatator, maar recente klinische onderzoeken geven aan dat hoge orale doses van >100 mg/dag nodig zijn om de vasculaire tonus te verbeteren. Om de problemen van organische nitratentolerantie, S-nitrosothiol-instabiliteit en hoge nitrietdosisvereisten op te lossen, werd de techniek van het genereren van S-nitrosoacetylcysteïne (SNOAC) sublinguaal of in de maag door natriumnitriet te laten reageren met N-acetylcysteïne (NAC) in knaagdiermodellen ontwikkeld. ontwikkeld. Deze SNOAC wordt snel in de bloedsomloop opgenomen en verhoogt de S-nitrosothiolen in het plasma en verlaagt de systemische systolische en diastolische bloeddruk. Het belangrijkste doel van de voorgestelde pre-fase 1-studie is om de preklinische bevindingen te bevestigen, inclusief of de procedure die wordt gebruikt om NO te genereren en toe te dienen, haalbaar is bij mensen met optimale niveaus van nitriet (2,5 mg en 5 mg) en NAC (50 mg) en een minimaal aantal onderwerpen. De studie zal de haalbaarheid beoordelen van het sublinguaal gebruik van nitriet en NAC-mengsels, het genereren en absorberen van SNOAC in de bloedsomloop en de bloeddrukrespons op de optimale doses nitriet en NAC. Deze studie zal de basis leggen om te bepalen of deze NO-afgiftetechniek kan worden geïmplementeerd om uitgebreide klinische onderzoeken te starten. S-nitrosothiolen, nitriet en nitraat in plasma zullen worden gemeten met een zeer gevoelige chemiluminescentietest en de cardiovasculaire hemodynamiek zal worden gecontroleerd met een door de FDA goedgekeurde mobil-O-graph voor ambulante proefpersonen