Effetto della S-nitroso-N-acetilcisteina generata per via sublinguale sulla pressione arteriosa sistemica.

È ben noto che l'aumento della biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO) endogeno protegge dalle malattie cardiovascolari. La somministrazione di donatori di NO esogeni è un'opzione per aumentare i livelli di NO endogeno. I nitrati organici come la nitroglicerina sono stati utilizzati come donatori di NO per proteggere dall'angina e dall'insufficienza cardiaca ischemica da oltre un secolo. Tuttavia, il loro valore terapeutico è compromesso dal rapido sviluppo della tolleranza durante la terapia prolungata. Pertanto, questi farmaci non possono essere utilizzati come fonti di sostegno di NO. Gli S-nitrosotioli a basso peso molecolare sono comprovati donatori di NO che hanno potenti attività vasodilatatorie, antitrombotiche e antinfiammatorie. Tuttavia, il loro uso profilattico è ostacolato dall'instabilità dopo la preparazione. Il nitrito inorganico sta emergendo come vasodilatatore ipossico, ma recenti studi clinici indicano che per migliorare il tono vascolare sono necessarie alte dosi orali di > 100 mg/die. Per risolvere i problemi di tolleranza ai nitrati organici, instabilità dell'S-nitrosotiolo e requisiti di dosi elevate di nitriti, la tecnica di generare S-nitrosoacetilcisteina (SNOAC) per via sublinguale o nello stomaco facendo reagire nitrito di sodio con N-acetilcisteina (NAC) in modelli di roditori è stata sviluppato. Questo SNOAC viene rapidamente assorbito nella circolazione e aumenta gli S-nitrosotioli plasmatici e riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sistemica. L'obiettivo principale dello studio pre-fase 1 proposto è confermare i risultati preclinici, incluso se la procedura utilizzata per generare e fornire NO sia fattibile negli esseri umani utilizzando livelli ottimali di nitrito (2,5 mg e 5 mg) e NAC (50 mg) e un numero minimo di soggetti. Lo studio valuterà la fattibilità dell'uso sublinguale della miscela di nitrito e NAC, la generazione e l'assorbimento di SNOAC nella circolazione e la risposta della pressione sanguigna alle dosi ottimali di nitrito e NAC. Questo studio getterà le basi per determinare se questa tecnica di consegna NO può essere implementata per avviare studi clinici completi. S-nitrosotioli, nitriti e nitrati nel plasma saranno misurati mediante test di chemiluminescenza altamente sensibile e monitoreranno l'emodinamica cardiovascolare mediante mobil-O-graph approvato dalla FDA per soggetti deambulanti