Virkning af sublingualt genereret S-nitroso-N-acetylcystein på systemisk blodtryk.

Det er veletableret, at øget biotilgængelighed af endogent nitrogenoxid (NO) beskytter mod hjerte-kar-sygdomme. Administration af eksogene NO-donorer er en mulighed for at øge endogene NO-niveauer. Organiske nitrater som nitroglycerin er blevet brugt som NO-donorer for at beskytte mod angina og iskæmisk hjertesvigt i over et århundrede. Imidlertid er deres terapeutiske værdi kompromitteret af hurtig udvikling af tolerance under vedvarende terapi. Derfor kan disse lægemidler ikke bruges som vedvarende kilder til NO. S-nitrosothioler med lav molekylvægt er dokumenterede NO-donorer, der har potente vasodilaterende, antitrombotiske og anti-inflammatoriske aktiviteter. Imidlertid hindres deres profylaktiske anvendelse af ustabilitet efter tilberedning. Uorganisk nitrit dukker op som en hypoxisk vasodilator, men nyere kliniske undersøgelser indikerer, at høje orale doser på >100 mg/dag er nødvendige for at forbedre vaskulær tonus. For at løse problemerne med organisk nitrattolerance, S-nitrosothiol-ustabilitet og høje nitritdosiskrav blev teknikken til at generere S-nitrosoacetylcystein (SNOAC) sublingualt eller i maven ved at reagere natriumnitrit med N-acetylcystein (NAC) i gnavermodeller. udviklede sig. Denne SNOAC absorberes hurtigt i kredsløbet og øger plasma S-nitrosothioler og reducerer det systemiske systoliske og diastoliske blodtryk. Hovedformålet med det foreslåede præ-fase 1-studie er at bekræfte de prækliniske resultater, herunder om proceduren, der bruges til at generere og levere NO, er gennemførlig hos mennesker ved brug af optimale niveauer af nitrit (2,5 mg og 5 mg) og NAC (50 mg) og en minimum antal fag. Undersøgelsen vil vurdere gennemførligheden af ​​at bruge nitrit og NAC-blanding sublingualt, generering og absorption af SNOAC i cirkulationen og blodtryksrespons på de optimale doser af nitrit og NAC. Denne undersøgelse vil lægge grundlaget for at bestemme, om denne NO-leveringsteknik kan implementeres for at igangsætte omfattende kliniske undersøgelser. S-nitrosothioler, nitrit og nitrat i plasma vil blive målt ved meget følsom kemiluminescensanalyse og overvåge kardiovaskulær hæmodynamik ved FDA-godkendt mobil-O-graf til ambulante forsøgspersoner