Effekt av sublingualt genererad S-nitroso-N-acetylcystein på systemiskt blodtryck.

Det är väl etablerat att ökad biotillgänglighet av endogen kväveoxid (NO) skyddar mot hjärt-kärlsjukdomar. Administrering av exogena NO-donatorer är ett alternativ för att öka endogena NO-nivåer. Organiska nitrater som nitroglycerin har använts som NO-donatorer för att skydda mot angina och ischemisk hjärtsvikt i över ett sekel. Deras terapeutiska värde äventyras av snabb utveckling av tolerans under långvarig terapi. Därför kan dessa läkemedel inte användas som upprätthållande källor för NO. Lågmolekylära S-nitrosotioler är bevisade NO-donatorer som har potenta vasodilaterande, antitrombotiska och antiinflammatoriska aktiviteter. Deras profylaktiska användning hindras dock av instabilitet efter beredning. Oorganisk nitrit håller på att dyka upp som en hypoxisk vasodilator, men nyare kliniska studier indikerar att höga orala doser på >100 mg/dag krävs för att förbättra vaskulär tonus. För att lösa problemen med tolerans för organiska nitrater, S-nitrosothiol-instabilitet och höga nitritdoskrav, var tekniken att generera S-nitrosoacetylcystein (SNOAC) sublingualt eller i magen genom att reagera natriumnitrit med N-acetylcystein (NAC) i gnagarmodeller. tagit fram. Denna SNOAC absorberas snabbt i cirkulationen och ökar plasma S-nitrosothioler och minskar systemiskt systoliskt och diastoliskt blodtryck. Huvudsyftet med den föreslagna pre-fas 1-studien är att bekräfta de prekliniska resultaten, inklusive huruvida proceduren som används för att generera och leverera NO är genomförbar hos människor med optimala nivåer av nitrit (2,5 mg och 5 mg) och NAC (50 mg) och en minsta antal ämnen. Studien kommer att utvärdera genomförbarheten av att använda nitrit och NAC-blandning sublingualt, generering och absorption av SNOAC i cirkulationen och blodtryckssvar på de optimala doserna av nitrit och NAC. Denna studie kommer att lägga grunden för att avgöra om denna NO-leveransteknik kan implementeras för att initiera omfattande kliniska studier. S-nitrosotioler, nitrit och nitrat i plasma kommer att mätas med mycket känslig kemiluminescensanalys och övervaka kardiovaskulär hemodynamik med FDA-godkänd mobil-O-graf för ambulerande försökspersoner