Sublingvaalisesti tuotetun S-nitroso-N-asetyylikysteiinin vaikutus systeemiseen verenpaineeseen.

On tunnettua, että endogeenisen typpioksidin (NO) biologisen hyötyosuuden lisääminen suojaa sydän- ja verisuonisairauksilta. Eksogeenisten NO-luovuttajien antaminen on yksi vaihtoehto lisätä endogeenisiä NO-tasoja. Orgaanisia nitraatteja, kuten nitroglyseriiniä, on käytetty NO-luovuttajina suojaamaan angina pectoriselta ja iskeemiseltä sydämen vajaatoiminnalta yli vuosisadan ajan. Kuitenkin niiden terapeuttista arvoa heikentää toleranssin nopea kehittyminen jatkuvan hoidon aikana. Siksi näitä lääkkeitä ei voida käyttää ylläpitävinä NO:n lähteinä. Pienen molekyylipainon omaavat S-nitrosotiolit ovat todistetusti NO-luovuttajia, joilla on voimakas verisuonia laajentava, antitromboottinen ja anti-inflammatorinen vaikutus. Niiden profylaktista käyttöä haittaa kuitenkin epävakaus valmistuksen jälkeen. Epäorgaaninen nitriitti on nousemassa hypoksisena verisuonia laajentavana aineena, mutta viimeaikaiset kliiniset tutkimukset osoittavat, että suuria suun kautta otettavia annoksia, >100 mg/vrk, tarvitaan verisuonten sävyn parantamiseksi. Orgaanisten nitraattien sietokyvyn, S-nitrosotiolin epästabiilisuuden ja korkeiden nitriittiannosvaatimusten ongelmien ratkaisemiseksi käytettiin tekniikkaa S-nitrosoasetyylikysteiinin (SNOAC) tuottamiseksi sublingvaalisesti tai mahassa saattamalla natriumnitriitti reagoimaan N-asetyylikysteiinin (NAC) kanssa jyrsijämalleissa. kehitetty. Tämä SNOAC imeytyy nopeasti verenkiertoon ja lisää plasman S-nitrosotioleja ja alentaa systeemistä systolista ja diastolista verenpainetta. Ehdotetun esivaiheen 1 tutkimuksen päätavoitteena on vahvistaa prekliiniset havainnot, mukaan lukien se, onko NO:n tuottamiseen ja toimittamiseen käytetty menettely toteutettavissa ihmisillä käyttämällä optimaalisia nitriittitasoja (2,5 mg ja 5 mg) ja NAC:ta (50 mg) ja aiheiden vähimmäismäärä. Tutkimuksessa arvioidaan nitriitti- ja NAC-seoksen sublingvaalisen käytön toteutettavuutta, SNOAC:n muodostumista ja imeytymistä verenkiertoon sekä verenpainevastetta optimaalisille nitriitti- ja NAC-annoksille. Tämä tutkimus luo pohjan sen määrittämiselle, voidaanko tätä NO-antotekniikkaa toteuttaa kattavien kliinisten tutkimusten käynnistämiseksi. Plasman S-nitrosotioleja, nitriittiä ja nitraattia mitataan erittäin herkällä kemiluminesenssimäärityksellä ja seurataan kardiovaskulaarista hemodynamiikkaa FDA:n hyväksymällä mobil-O-grafiikalla liikkuville koehenkilöille.