Wpływ podjęzykowo wytwarzanej S-nitrozo-N-acetylocysteiny na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi.

Powszechnie wiadomo, że zwiększenie biodostępności endogennego tlenku azotu (NO) chroni przed chorobami układu krążenia. Podawanie egzogennych dawców NO jest jedną z możliwości zwiększenia endogennych poziomów NO. Azotany organiczne, takie jak nitrogliceryna, są stosowane jako donory NO w celu ochrony przed dusznicą bolesną i niedokrwienną niewydolnością serca od ponad wieku. Jednak ich wartość terapeutyczna jest zagrożona przez szybki rozwój tolerancji podczas przedłużonej terapii. W związku z tym leki te nie mogą być stosowane jako źródła podtrzymujące NO. S-nitrozotiole o niskiej masie cząsteczkowej są sprawdzonymi donorami NO, które mają silne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne. Jednak ich profilaktyczne stosowanie utrudnia niestabilność po przygotowaniu. Nieorganiczny azotyn pojawia się jako środek rozszerzający naczynia krwionośne powodujący niedotlenienie, ale ostatnie badania kliniczne wskazują, że do poprawy napięcia naczyniowego wymagane są wysokie dawki doustne >100 mg/dobę. Aby rozwiązać problemy związane z tolerancją azotanów organicznych, niestabilnością S-nitrozotiolu i wymaganiami dotyczącymi wysokich dawek azotynów, zastosowano technikę wytwarzania S-nitrozoacetylocysteiny (SNOAC) podjęzykowo lub w żołądku poprzez reakcję azotynu sodu z N-acetylocysteiną (NAC) w modelach gryzoni. rozwinięty. Ten SNOAC jest szybko wchłaniany do krążenia i zwiększa stężenie S-nitrozotioli w osoczu oraz obniża ogólnoustrojowe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi. Głównym celem proponowanego badania wstępnego fazy 1 jest potwierdzenie wyników badań przedklinicznych, w tym sprawdzenie, czy procedura stosowana do wytwarzania i dostarczania NO jest wykonalna u ludzi przy zastosowaniu optymalnych poziomów azotynów (2,5 mg i 5 mg) oraz NAC (50 mg) oraz minimalna liczba przedmiotów. W badaniu zostanie oceniona wykonalność zastosowania mieszaniny azotynów i NAC podjęzykowo, wytwarzanie i wchłanianie SNOAC do krążenia oraz odpowiedź ciśnienia krwi na optymalne dawki azotynów i NAC. Badanie to położy podwaliny pod ustalenie, czy ta technika dostarczania NO może zostać wdrożona w celu zainicjowania kompleksowych badań klinicznych. S-nitrozotiole, azotyny i azotany w osoczu będą mierzone za pomocą wysoce czułego testu chemiluminescencyjnego i monitorowane hemodynamikę sercowo-naczyniową za pomocą zatwierdzonego przez FDA mobil-O-graph dla pacjentów ambulatoryjnych