Undersøkelse av kognitiv svikt hos unge pasienter med kreft i fremtiden (MyBrain)

Bakgrunn:

Tallrike studier indikerer at mange pasienter med kreft, uavhengig av krefttype, utvikler kreftrelatert kognitiv svikt (CRCI), som kan vedvare i mange år etter avsluttet behandling. CRCI kan oppstå uavhengig av krefttype og påvirker oftest kognitive domener, som minne, oppmerksomhetsbehandlingshastighet og eksekutive funksjoner. I dagliglivet kan dette vise seg som vansker med oppmerksomhet og konsentrasjon, læring, multitasking, mental organisering av oppgaver og kognitiv tretthet. Den kognitive effekten av kreft og kreftbehandlinger for ikke-CNS-pasienter er vist med flere forskningsdisipliner, som nevropsykologiske tester, nevroimaging, biomarkører og dyrestudier.

Kognitiv svikt påvirker barn, ungdom og unge voksne med kreft og deres familier. Unge kreftpasienter kan være spesielt utsatt for kognitiv svikt ettersom hjernen gjennomgår utvikling i barndommen og fortsetter inn i tjueårene. Det er imidlertid mangel på kunnskap om når en reduksjon i kognitiv kapasitet kan oppstå, hvor lenge den vil vedvare, og hvilke kognitive domener som påvirkes for barn, ungdom og unge voksne med kreft.

Mål:

MyBrain er en utforskende studie som vil utforske og beskrive baner for CRCI målt ved nevropsykologisk vurdering, selvrapportert livskvalitet og tretthet, hjernefunksjon målt med elektroencefalogram (EEG), og biomarkører for nevral svekkelse og betennelse.

Design:

Enkeltsenter, prospektiv longitudinell studie inkludert pasienter diagnostisert med kreft utenfor hjernen i alderen 7-29 år. Hver pasient er sammenkoblet med en sunn kontroll tilpasset alder og omgangskrets.

Tidspunkter:

MyBrain-studien inkluderer pasienter med ulike krefttyper og tildelt ulike behandlingsprotokoller. Derfor vil noen pasienter gjennomgå behandling i flere måneder (for eksempel testikkelkreft, lymfomer), mens andre vil bli behandlet over flere år (akutt lymfatisk leukemi). Måletidspunktene vil variere mellom ulike protokoller.

T0: Pasienter vurderes så nært diagnosedagen som mulig, innen 30 dager fra den dagen de får diagnosen.

T1abc: Inntil tre tidspunkt (2-3) under cellegiftbehandling. Blodprøver vil bli tatt umiddelbart før og 10-14 dager etter cellegiftdoseringen for de spesifikke cellegiftsyklusene. For pasienter som mottar mer enn tre sykluser med kjemoterapi, vil tidspunktene T1abc, bli plassert ved kjemobehandlingene med de høyeste dosene (betegnet de store kjemoterapiene) i henhold til behandlingsprotokollen pasienten følger. Hvis behandlingsprotokollen tildeler samme dose til alle cellegiftbehandlinger, vil T1abc plasseres med sikte på å oppnå omtrentlig ekvidistanse mellom T0, T1abc og T2.

HDM1-3: Tre ekstra tidspunkter under behandlingen for pasientene som behandles med høydose metotreksat (HDM). Blodprøver vil bli tatt rett før og 10-14 dager etter HDM-behandling.

T2: Slutt på behandling. Behandlingsslutt er definert som to uker etter avsluttende antineoplastisk behandling. For ALLE pasienter er behandlingsslutt definert som slutten av konsolideringsbehandling.

T3: Oppfølging, 6 måneder etter T2.

Alle utfallsmål samles på tidspunktene T0, T2 og T3 for pasienter og ved lignende tidsintervaller for kontroller. T1abc og HDM1-3 inkluderer kun biologiske prøver fra pasientene.

Data inkluderer:

• Klinisk informasjon hentet fra medisinske diagrammer inkludert kreftdiagnose, behandlingsprotokoll, behandlingsvarighet og uønskede hendelser.
• Sosiodemografisk informasjon samlet inn med et kort spørreskjema som inkluderer utdanningsnivå, yrke, økonomisk status og foreldrenes utdanningsnivå og yrke.
• Kognitiv funksjon vurdert med et klinisk batteri. Batteriet inkluderer: Nepsy-II Verbal Fluency, Wechsler Coding (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Symbol Search (WISC-V eller WAIS-IV), RBANS Word List Memory, RBANS Word List Memory Recall, RBANS Word List Memory anerkjennelse, Wechsler Vocabulary (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Matrix (WISC-V eller WAIS-IV), Digit Span (WISC-V eller WAIS-IV), Conners CPT-III, Grooved Pegboard. For Wechler-testene testes deltakere <16 år med WISC-V og deltakere 16 år eller eldre testes med WAIS-IV.
• Kognitiv funksjon vurdert med Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Følgende tester er inkludert: Spatial Working Memory, Pattern Recognition Memory, Spatial Span, Paired Associates Learning, Pattern Recognition Memory (forsinket), Delayed Matching to Sample.
• Livskvalitet målt med Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales 4.0
• Fatigue målt med PedsQL Multidimensional Fatigue Scales 3.0
• EEG i hviletilstand registreres med øyne åpne (EO) og lukkede øyne (EC) i fire blokker på tre minutter hver (EO-EC-EO-EC).
• Hendelsesrelaterte potensialer (ERP) under en to-tone auditiv oddball-oppgave. Deltakerne blir bedt om å mentalt telle den sjeldne stimulansen.
• Biomarkører assosiert med kognitiv funksjon, målt i serum: nevrofilament lett kjede, gliafibrillært surt protein, hjerneavledet nevrotrofisk faktor og pro- og antiinflammatoriske markører (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa og IL1β).
• Biomarkører for assosiert med kognitiv funksjon, målt i cerebrospinalvæske (CSF) for hematologiske pasienter hvis CSF er tegnet som en del av behandlingen: nevrofilament lett kjede, glial fibrillært surt protein, hjerneavledet nevrotrofisk faktor, pro- og antiinflammatoriske markører.

Dataanalyser Det forventes stor inhomogenitet i dataene på grunn av inkludering av pasienter over et bredt aldersspenn med ulike krefttyper, varierende behandlingsprotokoller og varierende tidslinjer fra diagnose til behandlingsslutt, og det er ingen forhåndsdefinerte, spesifikke hypoteser pga. mange kilder til inhomogenitet. Alle analyser er utforskende, og konfidensgrenser (snarere enn nominelle p-verdier) vil bli brukt som indikasjon på styrken til en assosiasjon når de kvantifiseres i statistiske analyser.

De innledende analysene vil være datavisualiseringer av kvantitative variabler vil inkludere baner for enkeltvariabler, bivariate plott med jevnede gjennomsnittskurver lagt til, og plott av pasientobservasjoner mot tilsvarende observasjoner for den matchede kontrollen som forbinder punktene i tidsmessig rekkefølge for hvert matchet par. Banene vil bli presentert for ulike tidsskalaer, for eksempel tid siden diagnose, eller tid fra T2. Potensielle risikofaktorer, som krefttype, kjønn eller alder, vil bli indikert i datavisualiseringene ved å bruke forskjellige farger og symboler.

Nevrokognitive testresultater vil bli undersøkt på hvert tidspunkt (T0, T2 og T3) for hver deltest. Rå så vel som skalert skåre, aldersjustert fra danske befolkningsnormer, vil bli brukt i analysen. For visualiseringer av de rå testresultatene vil poengsummene plottes som en funksjon av alder inkludert referansekurver basert på tilbakekonverterte gjennomsnitt, ±SD og -2 SD.