Onderzoek naar cognitieve stoornissen bij jonge patiënten met kanker in de toekomst (MyBrain)

Achtergrond:

Talrijke studies geven aan dat veel patiënten met kanker, ongeacht het kankertype, kankergerelateerde cognitieve stoornissen (CRCI) ontwikkelen, die vele jaren na beëindiging van de behandeling kunnen aanhouden. CRCI kan optreden ongeacht het type kanker en heeft meestal invloed op cognitieve domeinen, zoals geheugen, aandachtsverwerkingssnelheid en executieve functies. In het dagelijks leven kan dit zich uiten in problemen met aandacht en concentratie, leren, multitasken, mentaal organiseren van taken en cognitieve vermoeidheid. De cognitieve impact van kanker en kankerbehandelingen voor niet-CZS-patiënten is aangetoond met verschillende onderzoeksdisciplines, zoals neuropsychologische tests, neuroimaging, biomarkers en dierstudies.

Cognitieve stoornissen treffen kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met kanker en hun families. Jonge kankerpatiënten kunnen bijzonder kwetsbaar zijn voor cognitieve stoornissen, aangezien de hersenen zich in de kindertijd ontwikkelen en doorgaan tot in de twintig. Er is echter een gebrek aan kennis over wanneer een afname van de cognitieve capaciteit kan optreden, hoe lang deze aanhoudt en welke cognitieve domeinen worden aangetast bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met kanker.

Doel:

MyBrain is een verkennend onderzoek dat trajecten van CRCI zal onderzoeken en beschrijven zoals gemeten door neuropsychologische beoordeling, zelfgerapporteerde kwaliteit van leven en vermoeidheid, hersenfunctie gemeten met elektro-encefalogram (EEG) en biomarkers van neurale stoornissen en ontstekingen.

Ontwerp:

Single-center, prospectief longitudinaal onderzoek met patiënten bij wie kanker buiten de hersenen werd vastgesteld op de leeftijd van 7-29 jaar. Elke patiënt wordt gekoppeld aan een gezonde controle die overeenkomt met leeftijd en sociale kring.

Tijd punten:

De MyBrain-studie omvat patiënten met verschillende soorten kanker en toegewezen aan verschillende behandelingsprotocollen. Sommige patiënten zullen daarom gedurende enkele maanden worden behandeld (bijvoorbeeld teelbalkanker, lymfomen), terwijl andere patiënten gedurende meerdere jaren zullen worden behandeld (acute lymfatische leukemie). De meettijdstippen variëren tussen verschillende protocollen.

T0: Patiënten worden zo dicht mogelijk bij de dag van de diagnose beoordeeld, binnen 30 dagen vanaf de dag dat ze hun diagnose krijgen.

T1abc: maximaal drie tijdstippen (2-3) tijdens chemokuur. Bloedmonsters worden direct voor en 10-14 dagen na de chemodosering genomen voor de specifieke chemocycli. Voor patiënten die meer dan drie cycli chemotherapie krijgen, worden de tijdpunten T1abc geplaatst bij de chemobehandelingen met de hoogste doses (de belangrijkste chemobehandelingen genoemd) volgens het behandelprotocol dat de patiënt volgt. Als het behandelprotocol aan alle chemobehandelingen dezelfde dosis toekent, wordt de T1abc geplaatst met als doel om ongeveer gelijke afstand tussen T0, T1abc en T2 te verkrijgen.

HDM1-3: Drie extra tijdstippen tijdens de behandeling voor de patiënten die worden behandeld met een hoge dosis methotrexaat (HDM). Bloedmonsters worden direct voor en 10-14 dagen na de HDM-behandeling afgenomen.

T2: Einde van de behandeling. Einde van de behandeling wordt gedefinieerd als twee weken na de laatste antineoplastische behandeling. Voor ALLE patiënten wordt het einde van de behandeling gedefinieerd als het einde van de consolidatiebehandeling.

T3: Follow-up, 6 maanden na T2.

Alle uitkomstmaten worden verzameld op de tijdstippen T0, T2 en T3 voor patiënten en op vergelijkbare tijdsintervallen voor controles. T1abc en HDM1-3 bevatten alleen biologische monsters van de patiënten.

Gegevens omvatten:

• Klinische informatie verkregen uit medische dossiers, waaronder kankerdiagnose, behandelingsprotocol, duur van de behandeling en bijwerkingen.
• Sociaaldemografische informatie verzameld met een korte vragenlijst over opleidingsniveau, beroep, economische status en het opleidingsniveau en beroep van de ouders.
• Cognitief functioneren beoordeeld met een klinische batterij. De batterij omvat: Nepsy-II Verbal Fluency, Wechsler Coding (WISC-V of WAIS-IV), Wechsler Symbol Search (WISC-V of WAIS-IV), RBANS Woordenlijstgeheugen, RBANS Woordenlijstgeheugenoproep, RBANS Woordenlijstgeheugen herkenning, Wechsler Vocabulary (WISC-V of WAIS-IV), Wechsler Matrix (WISC-V of WAIS-IV), Digit Span (WISC-V of WAIS-IV), Conner's CPT-III, Grooved Pegboard. Voor de Wechler-testen worden deelnemers <16 jaar getest met WISC-V en deelnemers van 16 jaar of ouder worden getest met WAIS-IV.
• Cognitief functioneren beoordeeld met de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). De volgende tests zijn inbegrepen: ruimtelijk werkgeheugen, patroonherkenningsgeheugen, ruimtelijke overspanning, leren van gepaarde medewerkers, patroonherkenningsgeheugen (vertraagd), vertraagde afstemming op monster.
• Kwaliteit van leven gemeten met de Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales 4.0
• Vermoeidheid gemeten met de PedsQL Multidimensional Fatigue Scales 3.0
• Rusttoestand EEG wordt opgenomen met ogen open (EO) en ogen dicht (EC) in vier blokken van elk drie minuten (EO-EC-EO-EC).
• Event-related potentials (ERP) tijdens een tweekleurige auditieve excentrieke taak. De deelnemers krijgen de instructie om de zeldzame stimulus mentaal te tellen.
• Biomarkers geassocieerd met cognitief functioneren, gemeten in serum: neurofilament lichte keten, gliaal fibrillair zuur eiwit, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor en pro- en ontstekingsremmende markers (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa en IL1β).
• Biomarkers van geassocieerd met cognitief functioneren, gemeten in cerebrospinale vloeistof (CSF) voor de hematologische patiënten als CSF wordt afgenomen als onderdeel van hun behandeling: neurofilament lichte keten, gliaal fibrillair zuur eiwit, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor, pro- en ontstekingsremmende markers.

Gegevensanalyses Grote inhomogeniteit in de gegevens wordt verwacht vanwege de inclusie van patiënten over een brede leeftijdsspanne met verschillende soorten kanker, variërende behandelingsprotocollen en variërende tijdlijnen van diagnose tot het einde van de behandeling en er zijn geen vooraf gedefinieerde, specifieke hypothesen vanwege de vele bronnen van inhomogeniteit. Alle analyses zijn verkennend en betrouwbaarheidsgrenzen (in plaats van nominale p-waarden) zullen worden gebruikt als indicatie van de sterkte van een associatie wanneer deze wordt gekwantificeerd in statistische analyses.

De initiële analyses zullen gegevensvisualisaties zijn van kwantitatieve variabelen, waaronder trajecten voor enkele variabelen, bivariate grafieken met toegevoegde afgevlakte gemiddelde krommen, en grafieken van patiëntobservaties tegen de overeenkomstige waarnemingen voor de gematchte controle die de punten in temporele volgorde verbindt voor elk gematcht paar. De trajecten zullen worden gepresenteerd voor verschillende tijdschalen, bijvoorbeeld tijd sinds diagnose of tijd vanaf T2. Potentiële risicofactoren, zoals het type kanker, geslacht of leeftijd, worden in de datavisualisaties aangegeven door middel van verschillende kleuren en symbolen.

Neurocognitieve testscores worden op elk tijdstip (T0, T2 en T3) voor elke subtest onderzocht. Zowel ruwe als geschaalde scores, aangepast aan de leeftijd van de Deense bevolkingsnormen, zullen in de analyse worden gebruikt. Voor de visualisaties van de onbewerkte testscores worden de scores uitgezet als een functie van leeftijd, inclusief referentiecurven op basis van teruggeconverteerde gemiddelden, ±SD en -2 SD.