Prospektive Untersuchung der kognitiven Beeinträchtigung bei jungen Patienten mit Krebs (MyBrain)

Hintergrund:

Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass viele Krebspatienten unabhängig von der Krebsart eine krebsbedingte kognitive Beeinträchtigung (CRCI) entwickeln, die viele Jahre nach Beendigung der Behandlung bestehen bleiben kann. CRCI kann unabhängig vom Krebstyp auftreten und betrifft am häufigsten kognitive Bereiche wie Gedächtnis, Aufmerksamkeitsverarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen. Im täglichen Leben kann sich dies in Aufmerksamkeits- und Konzentrationsschwierigkeiten, Lernen, Multitasking, mentaler Organisation von Aufgaben und kognitiver Erschöpfung äußern. Die kognitiven Auswirkungen von Krebs und Krebsbehandlungen auf Nicht-ZNS-Patienten wurden mit mehreren Forschungsdisziplinen wie neuropsychologischen Tests, Neuroimaging, Biomarkern und Tierversuchen gezeigt.

Kognitive Beeinträchtigung betrifft Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Krebs und ihre Familien. Junge Krebspatienten sind möglicherweise besonders anfällig für kognitive Beeinträchtigungen, da sich das Gehirn in der Kindheit entwickelt und bis in die Zwanziger hinein andauert. Es fehlt jedoch an Wissen darüber, wann eine Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit auftreten kann, wie lange sie andauert und welche kognitiven Bereiche bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Krebs betroffen sind.

Ziel:

MyBrain ist eine explorative Studie, die den Verlauf von CRCI untersuchen und beschreiben wird, gemessen durch neuropsychologische Beurteilung, selbstberichtete Lebensqualität und Müdigkeit, Gehirnfunktion gemessen mit Elektroenzephalogramm (EEG) und Biomarker für neurale Beeinträchtigungen und Entzündungen.

Design:

Einzelzentrische, prospektive Längsschnittstudie mit Patienten, bei denen Krebs außerhalb des Gehirns im Alter von 7 bis 29 Jahren diagnostiziert wurde. Jeder Patient wird mit einer gesunden Kontrollgruppe gepaart, die auf Alter und soziales Umfeld abgestimmt ist.

Zeitpunkte:

Die MyBrain-Studie umfasst Patienten mit verschiedenen Krebsarten, die unterschiedlichen Behandlungsprotokollen zugeordnet sind. Manche Patienten werden daher über mehrere Monate behandelt (zB Hodenkrebs, Lymphome), andere über mehrere Jahre (akute lymphoblastische Leukämie). Die Messzeitpunkte variieren zwischen verschiedenen Protokollen.

T0: Die Patienten werden so nah wie möglich am Tag der Diagnose untersucht, innerhalb von 30 Tagen ab dem Tag, an dem sie ihre Diagnose erhalten.

T1abc: Bis zu drei Zeitpunkte (2-3) während der Chemobehandlung. Blutproben werden unmittelbar vor und 10-14 Tage nach der Chemodosierung für die spezifischen Chemozyklen entnommen. Bei Patienten, die mehr als drei Chemotherapiezyklen erhalten, werden die Zeitpunkte T1abc gemäß dem Behandlungsprotokoll, das der Patient befolgt, auf die Chemobehandlungen mit den höchsten Dosen (bezeichnet als Hauptchemobehandlungen) gelegt. Wenn das Behandlungsprotokoll allen Chemobehandlungen dieselbe Dosis zuweist, wird T1abc mit dem Ziel platziert, eine ungefähre Äquidistanz zwischen T0, T1abc und T2 zu erreichen.

HDM1-3: Drei zusätzliche Zeitpunkte während der Behandlung für die Patienten, die mit hochdosiertem Methotrexat (HDM) behandelt werden. Blutproben werden unmittelbar vor und 10-14 Tage nach der HDM-Behandlung entnommen.

T2: Ende der Behandlung. Behandlungsende ist definiert als zwei Wochen nach der letzten antineoplastischen Behandlung. Bei ALL-Patienten ist das Ende der Behandlung als das Ende der Konsolidierungsbehandlung definiert.

T3: Follow-up, 6 Monate nach T2.

Alle Ergebnismessungen werden zu den Zeitpunkten T0, T2 und T3 für Patienten und in ähnlichen Zeitintervallen für Kontrollen erfasst. T1abc und HDM1-3 beinhalten nur biologische Proben der Patienten.

Zu den Daten gehören:

• Klinische Informationen aus Krankenakten, einschließlich Krebsdiagnose, Behandlungsprotokoll, Behandlungsdauer und Nebenwirkungen.
• Mit einem kurzen Fragebogen erhobene soziodemografische Informationen, die Bildungsniveau, Beruf, wirtschaftlichen Status sowie Bildungs- und Berufsniveau der Eltern umfassen.
• Kognitive Funktion, bewertet mit einer klinischen Batterie. Die Batterie enthält: Nepsy-II Sprachfluss, Wechsler-Kodierung (WISC-V oder WAIS-IV), Wechsler-Symbolsuche (WISC-V oder WAIS-IV), RBANS-Wortlistenspeicher, RBANS-Wortlistenspeicherabruf, RBANS-Wortlistenspeicher Erkennung, Wechsler-Vokabular (WISC-V oder WAIS-IV), Wechsler-Matrix (WISC-V oder WAIS-IV), Ziffernspanne (WISC-V oder WAIS-IV), Conner´s CPT-III, Grooved Pegboard. Bei den Wechler-Tests werden Teilnehmer unter 16 Jahren mit WISC-V und Teilnehmer ab 16 Jahren mit WAIS-IV getestet.
• Kognitive Funktion, bewertet mit dem Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB). Die folgenden Tests sind enthalten: Spatial Working Memory, Pattern Recognition Memory, Spatial Span, Paired Associates Learning, Pattern Recognition Memory (delayed), Delayed Matching to Sample.
• Lebensqualität gemessen mit dem Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales 4.0
• Ermüdung gemessen mit der PedsQL Multidimensional Fatigue Scales 3.0
• Das Ruhezustands-EEG wird mit offenen (EO) und geschlossenen Augen (EC) in vier Blöcken von jeweils drei Minuten (EO-EC-EO-EC) aufgezeichnet.
• Ereignisbezogene Potenziale (ERP) während einer zweifarbigen auditiven Sonderaufgabe. Die Teilnehmer werden angewiesen, den seltenen Reiz mental zu zählen.
• Biomarker im Zusammenhang mit kognitiven Funktionen, gemessen im Serum: Neurofilament-Leichtkette, gliales fibrilläres saures Protein, aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor und pro- und entzündungshemmende Marker (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa und IL1β).
• Biomarker für kognitive Funktionen, gemessen in Liquor cerebrospinalis (CSF) für hämatologische Patienten, wenn Liquor als Teil ihrer Behandlung entnommen wird: Neurofilament-Leichtkette, saures Gliafibrillenprotein, vom Gehirn stammender neurotropher Faktor, pro- und entzündungshemmende Marker.

Datenanalysen Aufgrund der Einbeziehung von Patienten über eine große Altersspanne mit unterschiedlichen Krebsarten, unterschiedlichen Behandlungsprotokollen und unterschiedlichen Zeitplänen von der Diagnose bis zum Ende der Behandlung ist eine große Inhomogenität in den Daten zu erwarten, und es gibt aufgrund der keine vordefinierten, spezifischen Hypothesen viele Quellen der Inhomogenität. Alle Analysen sind explorativ, und Konfidenzgrenzen (statt nominaler p-Werte) werden als Hinweis auf die Stärke einer Assoziation verwendet, wenn sie in statistischen Analysen quantifiziert werden.

Die anfänglichen Analysen bestehen aus Datenvisualisierungen quantitativer Variablen, die Trajektorien für einzelne Variablen, bivariate Diagramme mit hinzugefügten geglätteten Mittelwertkurven und Diagramme von Patientenbeobachtungen gegen die entsprechenden Beobachtungen für die übereinstimmende Kontrolle umfassen, wobei die Punkte in zeitlicher Reihenfolge für jedes übereinstimmende Paar verbunden werden. Die Trajektorien werden für verschiedene Zeitskalen dargestellt, z. B. Zeit seit der Diagnose oder Zeit ab T2. Potenzielle Risikofaktoren wie Krebstyp, Geschlecht oder Alter werden in den Datenvisualisierungen durch die Verwendung verschiedener Farben und Symbole angezeigt.

Neurokognitive Testergebnisse werden zu jedem Zeitpunkt (T0, T2 und T3) für jeden Untertest untersucht. In der Analyse werden sowohl rohe als auch skalierte Werte verwendet, die anhand der dänischen Bevölkerungsnormen altersangepasst werden. Für die Visualisierungen der Rohtestergebnisse werden die Ergebnisse als Funktion des Alters einschließlich Referenzkurven basierend auf rückkonvertierten Mittelwerten, ±SD und -2 SD aufgetragen.