Undersöka kognitiv funktionsnedsättning hos unga patienter med cancer i framtiden (MyBrain)

Bakgrund:

Ett flertal studier tyder på att många patienter med cancer, oavsett cancertyp, utvecklar cancerrelaterad kognitiv funktionsnedsättning (CRCI), som kan kvarstå i många år efter avslutad behandling. CRCI kan uppstå oavsett cancertyp och påverkar oftast kognitiva domäner, såsom minne, uppmärksamhetsbearbetningshastighet och exekutiva funktioner. I det dagliga livet kan detta visa sig som svårigheter med uppmärksamhet och koncentration, inlärning, multitasking, mentalt organisera uppgifter och kognitiv trötthet. Den kognitiva effekten av cancer och cancerbehandlingar för icke-CNS-patienter har visats med flera forskningsdiscipliner, såsom neuropsykologiska tester, neuroimaging, biomarkörer och djurstudier.

Kognitiv funktionsnedsättning drabbar barn, ungdomar och unga vuxna med cancer och deras familjer. Unga cancerpatienter kan vara särskilt sårbara för kognitiv funktionsnedsättning eftersom hjärnan utvecklas i barndomen och fortsätter in på tjugotalet. Det saknas dock kunskap om när en minskning av kognitiv kapacitet kan inträffa, hur länge den kommer att bestå och vilka kognitiva domäner som påverkas för barn ungdomar och unga vuxna med cancer.

Syfte:

MyBrain är en explorativ studie som kommer att utforska och beskriva banor för CRCI mätt genom neuropsykologisk bedömning, självrapporterad livskvalitet och trötthet, hjärnans funktion mätt med elektroencefalogram (EEG) och biomarkörer för neural funktionsnedsättning och inflammation.

Design:

Enkelcenter, prospektiv longitudinell studie inklusive patienter diagnostiserade med cancer utanför hjärnan i åldern 7-29 år. Varje patient paras ihop med en hälsosam kontroll som matchas efter ålder och umgängeskrets.

Tidpunkter:

MyBrain-studien omfattar patienter med olika cancertyper och tilldelas olika behandlingsprotokoll. Därför kommer vissa patienter att genomgå behandling under flera månader (till exempel testikelcancer, lymfom), medan andra kommer att behandlas under flera år (akut lymfoblastisk leukemi). Mättidpunkterna kommer att variera mellan olika protokoll.

T0: Patienter bedöms så nära diagnosdagen som möjligt, inom 30 dagar från den dag de får sin diagnos.

T1abc: Upp till tre tidpunkter (2-3) under kemobehandling. Blodprover kommer att tas omedelbart före och 10-14 dagar efter cellgiftsdoseringen för de specifika cellgiftscyklerna. För patienter som får mer än tre cykler av kemoterapi, kommer tidpunkterna T1abc, att placeras vid kemobehandlingarna med de högsta doserna (betecknade de stora kemobehandlingarna) enligt det behandlingsprotokoll som patienten följer. Om behandlingsprotokollet allokerar samma dos till alla kemobehandlingar kommer T1abc att placeras med målet att erhålla ungefärlig ekvidistans mellan T0, T1abc och T2.

HDM1-3: Tre extra tidpunkter under behandlingen för de patienter som behandlas med högdos metotrexat (HDM). Blodprover kommer att tas omedelbart före och 10-14 dagar efter HDM-behandling.

T2: Slut på behandlingen. Behandlingsslut definieras som två veckor efter den sista antineoplastiska behandlingen. För ALLA patienter definieras behandlingens slut som slutet av konsolideringsbehandlingen.

T3: Uppföljning, 6 månader efter T2.

Alla utfallsmått samlas in vid tidpunkterna T0, T2 och T3 för patienter och vid liknande tidsintervall för kontroller. T1abc och HDM1-3 inkluderar endast biologiska prover från patienterna.

Data inkluderar:

• Klinisk information erhållen från medicinska diagram inklusive cancerdiagnos, behandlingsprotokoll, behandlingslängd och biverkningar.
• Sociodemografisk information samlas in med ett kort frågeformulär som inkluderar utbildningsnivå, yrke, ekonomisk status och föräldrarnas utbildningsnivå och yrke.
• Kognitiv funktion utvärderad med ett kliniskt batteri. Batteriet innehåller: Nepsy-II Verbal Fluency, Wechsler Coding (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Symbol Search (WISC-V eller WAIS-IV), RBANS Word List Memory, RBANS Word List Memory Recall, RBANS Word List Memory igenkänning, Wechsler Vocabulary (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Matrix (WISC-V eller WAIS-IV), Digit Span (WISC-V eller WAIS-IV), Conners CPT-III, Grooved Pegboard. För Wechler-testerna testas deltagare <16 år med WISC-V och deltagare 16 år eller äldre testas med WAIS-IV.
• Kognitiv funktion utvärderad med Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Följande tester ingår: Spatial Working Memory, Pattern Recognition Memory, Spatial Span, Paired Associates Learning, Pattern Recognition Memory (fördröjt), Fördröjd matchning till prov.
• Livskvalitet mätt med Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales 4.0
• Trötthet uppmätt med PedsQL Multidimensional Fatigue Scales 3.0
• EEG i vilotillstånd registreras med ögonöppna (EO) och stängda ögon (EC) i fyra block om tre minuter vardera (EO-EC-EO-EC).
• Händelserelaterade potentialer (ERP) under en tvåtons auditiv udda uppgift. Deltagarna instrueras att mentalt räkna den sällsynta stimulansen.
• Biomarkörer för associerade med kognitiv funktion, mätt i serum: neurofilament lätt kedja, glialfibrillärt surt protein, hjärnhärledd neurotrofisk faktor och pro- och antiinflammatoriska markörer (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa och IL1β).
• Biomarkörer för associerad med kognitiv funktion, mätt i cerebrospinalvätska (CSF) för de hematologiska patienterna om CSF dras som en del av deras behandling: neurofilament lätt kedja, glialfibrillärt surt protein, hjärnhärledd neurotrofisk faktor, pro- och antiinflammatoriska markörer.

Dataanalyser Stor inhomogenitet i data förväntas på grund av inkludering av patienter över ett brett åldersintervall med olika cancertyper, varierande behandlingsprotokoll och varierande tidslinjer från diagnos till behandlingsslut och det finns inga fördefinierade, specifika hypoteser på grund av många källor till inhomogenitet. Alla analyser är utforskande och konfidensgränser (snarare än nominella p-värden) kommer att användas som indikation på styrkan hos en association när de kvantifieras i statistiska analyser.

De initiala analyserna kommer att vara datavisualiseringar av kvantitativa variabler som kommer att inkludera banor för enstaka variabler, bivariata plotter med utjämnade medelkurvor tillagda och plots av patientobservationer mot motsvarande observationer för den matchade kontrollen som kopplar ihop punkterna i tidsordning för varje matchat par. Banorna kommer att presenteras för olika tidsskalor, t.ex. tid sedan diagnos eller tid från T2. Potentiella riskfaktorer, som cancertyp, kön eller ålder kommer att indikeras i datavisualiseringarna med hjälp av olika färger och symboler.

Neurokognitiva testresultat kommer att undersökas vid varje tidpunkt (T0, T2 och T3) för varje deltest. Såväl råa som skalade poäng, åldersjusterade från danska befolkningsnormer, kommer att användas i analysen. För visualiseringar av de råa testresultaten kommer poängen att plottas som en funktion av ålder inklusive referenskurvor baserade på tillbakakonverterade medelvärden, ±SD och -2 SD.