Vyšetřování kognitivních poruch u mladých pacientů s rakovinou prospektivně (MyBrain)

Pozadí:

Četné studie ukazují, že u mnoha pacientů s rakovinou, bez ohledu na typ rakoviny, se rozvine kognitivní porucha související s rakovinou (CRCI), která může přetrvávat mnoho let po ukončení léčby. CRCI se může objevit bez ohledu na typ rakoviny a nejčastěji postihuje kognitivní domény, jako je paměť, rychlost zpracování pozornosti a výkonné funkce. V každodenním životě se to může projevit jako potíže s pozorností a koncentrací, učením, multitaskingem, mentálním organizováním úkolů a kognitivní únavou. Kognitivní dopad rakoviny a léčby rakoviny u pacientů bez CNS byl prokázán několika výzkumnými obory, jako jsou neuropsychologické testy, neurozobrazování, biomarkery a studie na zvířatech.

Kognitivní poruchy postihují děti, dospívající a mladé dospělé s rakovinou a jejich rodiny. Mladí pacienti s rakovinou mohou být zvláště zranitelní vůči kognitivnímu poškození, protože mozek prochází vývojem v dětství a pokračuje až do dvacátých let. Existuje však nedostatek znalostí o tom, kdy může dojít ke snížení kognitivní kapacity, jak dlouho bude přetrvávat a které kognitivní domény jsou postiženy u dětí, dospívajících a mladých dospělých s rakovinou.

Cíl:

MyBrain je explorativní studie, která bude zkoumat a popisovat trajektorie CRCI měřené neuropsychologickým hodnocením, self-reported kvalitou života a únavou, mozkovou funkcí měřenou elektroencefalogramem (EEG) a biomarkery neurálního poškození a zánětu.

Design:

Jednocentrická prospektivní longitudinální studie zahrnující pacienty s diagnózou rakoviny mimo mozek ve věku 7–29 let. Každý pacient je spárován se zdravou kontrolou odpovídající věku a sociálnímu okruhu.

Časové body:

Studie MyBrain zahrnuje pacienty s různými typy rakoviny a přiřazené k různým léčebným protokolům. Někteří pacienti se proto budou léčit několik měsíců (například rakovina varlat, lymfomy), zatímco jiní budou léčeni několik let (akutní lymfoblastická leukémie). Časové body měření se budou u různých protokolů lišit.

T0: Pacienti jsou posuzováni co nejblíže ke dni diagnózy, do 30 dnů ode dne, kdy obdrží diagnózu.

T1abc: Až tři časové body (2-3) během chemoterapie. Vzorky krve budou odebrány bezprostředně před a 10-14 dní po dávkování chemoterapie pro konkrétní cykly chemoterapie. U pacientů, kteří dostávají více než tři cykly chemoterapie, budou časové body T1abc umístěny na chemoterapie s nejvyššími dávkami (označované jako hlavní chemoterapie) podle léčebného protokolu, který pacient dodržuje. Pokud léčebný protokol přiděluje stejnou dávku všem chemoterapiím, T1abc bude umístěn s cílem získat přibližnou ekvidistanci mezi T0, T1abc a T2.

HDM1-3: Tři další časové body během léčby pro pacienty, kteří jsou léčeni vysokou dávkou methotrexátu (HDM). Vzorky krve budou odebrány bezprostředně před a 10-14 dní po léčbě HDM.

T2: Konec léčby. Konec léčby je definován jako dva týdny po konečné antineoplastické léčbě. U ALL pacientů je konec léčby definován jako konec konsolidační léčby.

T3: Sledování, 6 měsíců po T2.

Všechna výsledná měření se shromažďují v časových bodech TO, T2 a T3 pro pacienty a v podobných časových intervalech pro kontroly. T1abc a HDM1-3 zahrnuje pouze biologické vzorky od pacientů.

Údaje zahrnují:

• Klinické informace získané z lékařských tabulek včetně diagnózy rakoviny, léčebného protokolu, délky léčby a nežádoucích účinků.
• Sociodemografické informace shromážděné pomocí stručného dotazníku, který zahrnuje úroveň vzdělání, povolání, ekonomický status a úroveň vzdělání a povolání rodičů.
• Kognitivní funkce hodnocené pomocí klinické baterie. Baterie obsahuje: Nepsy-II Verbal Fluency, Wechsler Coding (WISC-V nebo WAIS-IV), Wechsler Symbol Search (WISC-V nebo WAIS-IV), paměť seznamu slov RBANS, vyvolání paměti seznamu slov RBANS, paměť seznamu slov RBANS rozpoznávání, Wechsler Vocabulary (WISC-V nebo WAIS-IV), Wechsler Matrix (WISC-V nebo WAIS-IV), Digit Span (WISC-V nebo WAIS-IV), Conner's CPT-III, Grooved Pegboard. U Wechlerových testů jsou účastníci mladší 16 let testováni pomocí WISC-V a účastníci starší 16 let jsou testováni pomocí WAIS-IV.
• Kognitivní funkce hodnocené pomocí Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Zahrnuty jsou následující testy: Prostorová pracovní paměť, Paměť pro rozpoznávání vzorů, Prostorové rozpětí, Párové učení společníků, Paměť pro rozpoznávání vzorů (zpožděné), Odložené přiřazování k vzorku.
• Kvalita života měřená pomocí Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scale 4.0
• Únava měřená pomocí PedsQL Multidimensional Fatigue Scale 3.0
• EEG v klidovém stavu se zaznamenává s otevřenýma očima (EO) a se zavřenýma očima (EC) ve čtyřech blocích po třech minutách (EO-EC-EO-EC).
• Potenciály související s událostmi (ERP) během dvoutónového auditivního úkolu. Účastníci jsou instruováni, aby si v duchu spočítali vzácný podnět.
• Biomarkery související s kognitivními funkcemi, měřené v séru: lehký řetězec neurofilamentů, gliální fibrilární kyselý protein, neurotrofický faktor odvozený z mozku a pro- a protizánětlivé markery (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa a IL1β).
• Biomarkery spojené s kognitivními funkcemi, měřené v mozkomíšním moku (CSF) u hematologických pacientů, pokud je CSF odebrán jako součást jejich léčby: lehký řetězec neurofilamentů, gliální fibrilární kyselý protein, neurotrofický faktor odvozený z mozku, pro- a protizánětlivé markery.

Analýzy dat Očekává se velká nehomogenita dat kvůli zahrnutí pacientů v širokém věkovém rozpětí s různými typy rakoviny, různými léčebnými protokoly a různými časovými osami od diagnózy do konce léčby a neexistují žádné předem definované, specifické hypotézy kvůli mnoho zdrojů nehomogenity. Všechny analýzy jsou průzkumné a jako indikace síly asociace při kvantifikaci ve statistických analýzách budou použity limity spolehlivosti (spíše než nominální p-hodnoty).

Počáteční analýzy budou vizualizace dat kvantitativních proměnných, které budou zahrnovat trajektorie pro jednotlivé proměnné, dvourozměrné grafy s přidanými vyhlazenými středními křivkami a grafy pozorování pacientů proti odpovídajícím pozorováním pro shodnou kontrolu spojující body v časovém pořadí pro každý spárovaný pár. Trajektorie budou prezentovány pro různá časová měřítka, např. čas od diagnózy nebo čas od T2. Potenciální rizikové faktory, jako je typ rakoviny, pohlaví nebo věk, budou indikovány ve vizualizacích dat pomocí různých barev a symbolů.

Výsledky neurokognitivních testů budou zkoumány v každém časovém bodě (T0, T2 a T3) pro každý subtest. V analýze budou použity hrubé i škálované skóre, upravené podle věku podle dánských populačních norem. Pro vizualizace hrubých skóre testu budou skóre vynesena do grafu jako funkce věku včetně referenčních křivek na základě zpětně převedených průměrů, ±SD a -2 SD.