Undersøgelse af kognitiv svækkelse hos unge patienter med kræft fremadrettet (MyBrain)

Baggrund:

Talrige undersøgelser peger på, at mange patienter med kræft, uanset kræfttype, udvikler kræftrelateret kognitiv svækkelse (CRCI), som kan vare ved i mange år efter endt behandling. CRCI kan forekomme uanset kræfttype og påvirker oftest kognitive domæner, såsom hukommelse, opmærksomhedsbehandlingshastighed og eksekutive funktioner. I dagligdagen kan dette vise sig som problemer med opmærksomhed og koncentration, læring, multitasking, mentalt organisere opgaver og kognitiv træthed. Den kognitive effekt af kræft og kræftbehandlinger for ikke-CNS-patienter er blevet vist med flere forskningsdiscipliner, såsom neuropsykologiske tests, neuroimaging, biomarkører og dyreforsøg.

Kognitiv svækkelse påvirker børn, unge og unge voksne med kræft og deres familier. Unge kræftpatienter kan være særligt sårbare over for kognitiv svækkelse, da hjernen undergår udvikling i barndommen og fortsætter ind i tyverne. Der mangler dog viden om, hvornår et fald i kognitiv kapacitet kan forekomme, hvor længe det vil vare, og hvilke kognitive domæner, der er påvirket for børn, unge og unge voksne med kræft.

Sigte:

MyBrain er en eksplorativ undersøgelse, som vil udforske og beskrive baner for CRCI målt ved neuropsykologisk vurdering, selvrapporteret livskvalitet og træthed, hjernefunktion målt med elektroencefalogram (EEG) og biomarkører for neural svækkelse og inflammation.

Design:

Enkeltcenter, prospektivt longitudinelt studie, herunder patienter diagnosticeret med cancer uden for hjernen i alderen 7-29 år. Hver patient er parret med en sund kontrol afstemt efter alder og omgangskreds.

Tidspunkter:

MyBrain-undersøgelsen omfatter patienter med forskellige kræfttyper og tildelt forskellige behandlingsprotokoller. Derfor vil nogle patienter blive behandlet i flere måneder (f.eks. testikelkræft, lymfomer), mens andre vil blive behandlet over flere år (akut lymfoblastisk leukæmi). Måletidspunkterne vil variere mellem forskellige protokoller.

T0: Patienter vurderes så tæt på diagnosedagen som muligt, inden for 30 dage fra den dag, de modtager deres diagnose.

T1abc: Op til tre tidspunkter (2-3) under kemobehandling. Blodprøver vil blive taget umiddelbart før og 10-14 dage efter kemodoseringen for de specifikke kemocyklusser. For patienter, der modtager mere end tre cyklusser af kemoterapi, vil tidspunkterne T1abc, blive placeret ved de kemobehandlinger med de højeste doser (benævnt de store kemobehandlinger) i henhold til den behandlingsprotokol, patienten følger. Hvis behandlingsprotokollen tildeler den samme dosis til alle kemobehandlinger, placeres T1abc med det formål at opnå en omtrentlig ækvidistance mellem T0, T1abc og T2.

HDM1-3: Tre ekstra tidspunkter under behandlingen for de patienter, der behandles med højdosis methotrexat (HDM). Blodprøver vil blive taget umiddelbart før og 10-14 dage efter HDM-behandling.

T2: Slut på behandling. Behandlingsafslutning defineres som to uger efter den sidste antineoplastiske behandling. For ALLE patienter defineres behandlingsafslutning som afslutning af konsolideringsbehandling.

T3: Opfølgning, 6 måneder efter T2.

Alle udfaldsmål indsamles på tidspunkterne T0, T2 og T3 for patienter og med lignende tidsintervaller for kontroller. T1abc og HDM1-3 inkluderer kun biologiske prøver fra patienterne.

Data inkluderer:

• Klinisk information indhentet fra medicinske diagrammer, herunder kræftdiagnose, behandlingsprotokol, behandlingens varighed og bivirkninger.
• Sociodemografiske oplysninger indsamlet med et kort spørgeskema, som omfatter uddannelsesniveau, erhverv, økonomisk status og forældrenes uddannelsesniveau og erhverv.
• Kognitiv funktion vurderet med et klinisk batteri. Batteriet inkluderer: Nepsy-II Verbal Fluency, Wechsler Coding (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Symbol Search (WISC-V eller WAIS-IV), RBANS Word List Memory, RBANS Word List memory recall, RBANS Word List Memory anerkendelse, Wechsler Vocabulary (WISC-V eller WAIS-IV), Wechsler Matrix (WISC-V eller WAIS-IV), Digit Span (WISC-V eller WAIS-IV), Conners CPT-III, Grooved Pegboard. Til Wechler-testene testes deltagere <16 år med WISC-V og deltagere 16 år eller ældre testes med WAIS-IV.
• Kognitiv funktion vurderet med Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Følgende test er inkluderet: Spatial Working Memory, Mønstergenkendelseshukommelse, Spatial Span, Paired Associates Learning, Mønstergenkendelseshukommelse (forsinket), Forsinket matchning til prøve.
• Livskvalitet målt med Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scales 4.0
• Træthed målt med PedsQL Multidimensional Fatigue Scales 3.0
• Hviletilstands-EEG optages med øjne-åbne (EO) og øjne-lukkede (EC) i fire blokke af tre minutter hver (EO-EC-EO-EC).
• Hændelsesrelaterede potentialer (ERP) under en to-tonet auditiv ulige opgave. Deltagerne instrueres i mentalt at tælle den sjældne stimulus.
• Biomarkører for associeret med kognitiv funktion, målt i serum: neurofilament let kæde, gliafibrillært surt protein, hjerneafledt neurotrofisk faktor og pro- og antiinflammatoriske markører (IFNy, IL10, IL12p70, IL17A, IL6, TNFa og IL1β).
• Biomarkører af associeret med kognitiv funktion, målt i cerebrospinalvæske (CSF) for de hæmatologiske patienter, hvis CSF tegnes som en del af deres behandling: neurofilament let kæde, glial fibrillært surt protein, hjerneafledt neurotrofisk faktor, pro- og antiinflammatoriske markører.

Dataanalyser Der forventes stor inhomogenitet i dataene på grund af inklusion af patienter over et bredt aldersspænd med forskellige kræfttyper, varierende behandlingsprotokoller og varierende tidslinjer fra diagnose til afslutning af behandlingen, og der er ingen foruddefinerede, specifikke hypoteser pga. mange kilder til inhomogenitet. Alle analyser er eksplorative, og konfidensgrænser (i stedet for nominelle p-værdier) vil blive brugt som indikation af styrken af ​​en association, når de kvantificeres i statistiske analyser.

De indledende analyser vil være datavisualiseringer af kvantitative variabler vil omfatte baner for enkeltvariabler, bivariate plots med tilføjede udjævnede middelkurver og plots af patientobservationer mod de tilsvarende observationer for den matchede kontrol, der forbinder punkterne i tidsmæssig rækkefølge for hvert matchet par. Banerne vil blive præsenteret for forskellige tidsskalaer, fx tid siden diagnose eller tid fra T2. Potentielle risikofaktorer som kræfttype, køn eller alder vil blive angivet i datavisualiseringerne ved at bruge forskellige farver og symboler.

Neurokognitive testresultater vil blive undersøgt på hvert tidspunkt (T0, T2 og T3) for hver deltest. Rå såvel som skaleret score, alderskorrigeret ud fra danske befolkningsnormer, vil blive brugt i analysen. Til visualiseringer af de rå testresultater vil resultaterne blive plottet som en funktion af alder inklusive referencekurver baseret på tilbagekonverterede gennemsnit, ±SD og -2 SD.