Studie for å vurdere effekten av Cabotegravir (CAB) og Rilpivirin (RPV) langtidsvirkende (LA) injeksjoner etter subkutan (SC) administrering sammenlignet med intramuskulær (IM) administrering hos voksne deltakere som lever med humant immunsviktvirus (HIV-1) Infeksjon i FLAIR-studien

Inklusjonskriterier:

• Kan gi signert informert samtykke (FLAIR og delstudie spesifikt informert samtykke)
• Kvalifiserte deltakere må ha vært på CAB LA + RPV LA-regime i minimum 12 måneder mens de var på FLAIR-studien. Eventuelle forstyrrelser i doseringen under FLAIR må diskuteres med den medisinske monitoren for en endelig avgjørelse av kvalifikasjonen til delstudien.
• Plasma HIV-1 RNA <50 c/ml ved delstudiescreening.
• Anamnese med alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-COV-2) vaksinasjon (eller boosterdosering) er tillatt før delstudiescreening og vil være tillatt under gjennomføringen av delstudien så lenge vaksinen (eller boosterene) er ikke administrert innen 14 dager etter vurdering av virologisk belastning (VL).
• HIV-1-infisert antiretroviral terapi (ART)-naive menn eller kvinner i alderen 18 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• HIV-1-infeksjon som dokumentert ved screening av plasma HIV-1 RNA >=1000 kubikk (c)/ml
• Antiretroviral-naiv (mindre enn eller lik (<=10) dager med tidligere behandling med et hvilket som helst antiretroviralt middel etter en diagnose av HIV-1-infeksjon). Enhver tidligere eksponering for en HIV-integrasehemmer eller ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer vil være ekskluderende

• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid ved screening og første dag av induksjonsfasen (som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin [hCG]), ikke ammende, og minst en av følgende tilstander gjelder

  1. Ikke-reproduktivt potensial definert som:

     • Premenopausale kvinner med ett av følgende:
     • Dokumentert tubal ligering;
     • Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon;
     • Hysterektomi; Dokumentert Bilateral Oophorectomy;
     • Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer i samsvar med overgangsalderen. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.
  2. Reproduksjonspotensial og godtar å følge ett av alternativene oppført i den modifiserte listen over svært effektive metoder for å unngå graviditet hos kvinner med reproduksjonspotensial (FRP) fra 30 dager før den første dosen med studiemedisin, gjennom hele studien, og i minst 30 dager etter seponering av alle orale studiemedisiner og i minst 52 uker etter seponering av CAB LA og RPV LA.
• Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at deltakerne forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig.
• Alle deltakere i studien bør veiledes om tryggere seksuell praksis, inkludert bruk og nytte/risiko ved effektive barrieremetoder (eksempel [f.eks.] mannlig kondom) og om risikoen for HIV-overføring til en uinfisert partner.
• I Frankrike vil en deltaker bare være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis han enten er tilknyttet eller er begunstiget av en sosial trygdekategori.

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn 1 plasma HIV-1 RNA-måling 50 c/mL til <200 c/mL (virologisk blip) innen 24 uker før sub-studie Screeningbesøk som ble undersøkt og funnet IKKE å være assosiert med alternative årsaker, inkludert nylige vaksinasjoner mottatt innen 4 uker med viral blip eller IKKE assosiert med interkurrent sykdom som utviklet seg innen 2-4 uker etter viral blip.
• Alle virale blepper som oppsto innen 24 uker før screening bør diskuteres med Medical Monitor for å vurdere om en slik deltaker kan melde seg inn i delstudien.
• Enhver mistenkt virologisk svikt (HIV-RNA 200 c/mL) som definert under FLAIR-studien.
• Deltakere som planlegger å kreve muntlig brobygging under deltakelse i FLAIR-delstudien.
• Deltakeren har en tatovering eller en dermatologisk tilstand som ligger over mage- eller seteregionen som kan forstyrre tolkningen av reaksjoner på injeksjonsstedet.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentene eller gjøre deltakeren ute av stand til å motta studiemedisiner.
• Enhver kvinne i fertil alder som er gravid ved screening vil bli ekskludert fra å delta i delstudien.
• Alle kvinner i fertil alder som blir gravide mens de er i delstudien, må trekkes fra delstudien, men vil få lov til å gå tilbake til FLAIR-overordnede studien hvis et graviditetsspesifikt Informed Consent Form (ICF) er signert, og kommersiell tilgang er ikke tilgjengelig på tidspunktet for graviditet
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide eller ammer under studien.
• Eventuelle bevis ved screening av et aktivt Center for Disease and Prevention Control (CDC) stadium 3 sykdom, bortsett fra kutan Kaposis sarkom som ikke krever systemisk terapi eller historisk eller nåværende klynge av differensiering 4+ (CD4+) celletall <200 celler/kubikkmillimeter (mm) ^3) er ikke ekskluderende.
• Deltakere med kjent moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Enhver eksisterende fysisk eller psykisk tilstand (inkludert ruslidelse) som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre deltakerens evne til å overholde doseringsplanen og/eller protokollevalueringene eller som kan kompromittere sikkerheten til deltakeren.
• Deltakere som av etterforskeren er fastslått å ha høy risiko for anfall, inkludert deltakere med en ustabil eller dårlig kontrollert anfallsforstyrrelse. En deltaker med tidligere anfallshistorie kan vurderes for innmelding dersom etterforskeren mener risikoen for tilbakefall av anfall er lav. Alle tilfeller av tidligere anfallshistorie bør diskuteres med medisinsk monitor før innmelding.
• Deltaker som etter etterforskerens vurdering utgjør en betydelig selvmordsrisiko. Deltagerens nylige historie med selvmordsatferd og/eller selvmordstanker bør vurderes ved vurdering av selvmordsrisiko.
• Deltakeren har en tatovering eller annen dermatologisk tilstand som ligger over gluteusregionen som kan forstyrre tolkningen av reaksjoner på injeksjonsstedet.

• Bevis for hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon basert på resultatene av testing ved screening for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (anti HBc), hepatitt B-overflateantistoff (anti-HBs) og HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) ) følgende:

  • Deltakere som er positive for HBsAg er ekskludert;
  • Deltakere som er negative for anti-HBs, men positive for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og positive for HBV-DNA, er ekskludert.

• Asymptomatiske individer med kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon vil ikke bli ekskludert, men etterforskere må vurdere nøye om terapi spesifikk for HCV-infeksjon er nødvendig; deltakere som forventes å trenge HCV-behandling før uke 48 i vedlikeholdsfasen, må ekskluderes. HCV-behandling på studie kan tillates etter uke 48, etter konsultasjon med medisinsk monitor. Deltakere med samtidig HCV-infeksjon vil få adgang til fase 3-studier hvis:

  • Leverenzymer oppfyller inngangskriteriene;
  • HCV-sykdom har gjennomgått passende opparbeidelse, HCV er ikke avansert og vil ikke kreve behandling før besøket i uke 48. Ytterligere informasjon (der tilgjengelig) om deltakere med HCV samtidig infeksjon ved screening bør inkludere resultater fra enhver leverbiopsi, fibroscan, ultralyd eller annen fibroseevaluering, historie med skrumplever eller annen dekompensert leversykdom, tidligere behandling og timing/plan for HCV behandling.
  • I tilfelle nyere biopsi- eller bildedata ikke er tilgjengelige eller er usikre, vil Fib-4-poengsummen bli brukt for å bekrefte kvalifisering.
  • En Fib-4-score > 3,25 er ekskluderende;
  • Fib-4 scorer 1,45 - 3,25 krever konsultasjon med medisinsk monitor. Fibrose 4-poengformel: (Alder * AST)/ (blodplater * [kvadratrot av ALT]).
• Ustabil leversykdom (som definert av noen av følgende: tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott), kjente galdeabnormiteter (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein eller på annen måte stabil kronisk leversykdom sykdom per etterforskers vurdering).
• Anamnese med levercirrhose med eller uten hepatittviral samtidig infeksjon.
• Pågående eller klinisk relevant pankreatitt.
• Alle deltakere vil bli screenet for syfilis (rask plasmareagin [RPR]). Deltakere med ubehandlet syfilisinfeksjon, definert som positiv RPR uten klar dokumentasjon på behandling, ekskluderes. Deltakere med positiv RPR-test som ikke er behandlet kan screenes på nytt minst 30 dager etter avsluttet antibiotikabehandling for syfilis.
• Pågående malignitet annet enn kutant Kaposis sarkom, basalcellekarsinom eller resekert, ikke-invasivt kutant plateepitelkarsinom, eller cervikal, anal eller penis intraepitelial neoplasi; andre lokaliserte maligniteter krever avtale mellom etterforskeren og studiens medisinske monitor for inkludering av deltakeren før registrering.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av stoffet eller gjøre deltakeren ute av stand til å motta studiemedisin.
• Anamnese eller tilstedeværelse av allergi eller intoleranse mot studiemedikamentene eller deres komponenter eller legemidler i deres klasse. I tillegg, hvis heparin brukes under farmakokinetisk (PK) prøvetaking, må deltakere med en historie med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni ikke registreres.
• Nåværende eller forventet behov for kronisk antikoagulasjon.
• ALT >=3 ganger øvre normalgrense (ULN).
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, som definert av historie/bevis på kongestiv hjertesvikt, symptomatisk arytmi, angina/iskemi, koronar bypass-operasjon (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller enhver klinisk signifikant hjertesykdom.
• Eksponering for et eksperimentelt legemiddel og/eller eksperimentell vaksine innen 28 dager eller 5 halveringstider av testmiddelet, eller to ganger varigheten av testmidlets biologiske effekt, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av forsøksproduktet (IP ).

• Behandling med noen av følgende midler innen 28 dager etter screening:

  • strålebehandling;
  • cytotoksiske kjemoterapeutiske midler;
  • tuberkulosebehandling (TB), med unntak av behandling av latent TB med isoniazid;
  • Immunmodulatorer som endrer immunresponser (som kroniske systemiske kortikosteroider, interleukiner eller interferoner).
• Behandling med en HIV-1 immunterapeutisk vaksine innen 90 dager etter screening.
• Behandling med et hvilket som helst middel, bortsett fra anerkjent ART som tillatt ovenfor, med dokumentert aktivitet mot HIV-1 innen 28 dager etter den første dosen av IP.
• Bruk av medisiner som er assosiert med Torsades de Pointes
• Ethvert bevis på primær resistens mot ikke-nuklease revers transkriptasehemmere (NNRTIs) (unntatt K103N som er tillatt), eller kjent resistens mot Integrase-hemmere fra historiske resistenstestresultater.
• Deltakere som er humant leukocyttantigen (HLA)-B*5701-positive og ikke er i stand til å bruke en NRTI-ryggrad som ikke inneholder abakavir (deltakere som er HLA-B*5701-positive kan bli registrert hvis de bruker en nuklease revers transkriptasehemmere (NRTI) ) ryggrad som ikke inneholder abakavir; HLA-B*5701-positive deltakere kan ekskluderes fra studien hvis lokal tilførsel av en alternativ NRTI-ryggrad ikke er mulig).
• Enhver bekreftet grad 4 laboratorieavvik. En enkelt gjentatt test er tillatt under screeningfasen for å bekrefte et resultat.
• Enhver akutt laboratorieavvik ved screening, som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke deltakerens deltakelse i studien av en undersøkelsesforbindelse.
• Deltakeren har estimert kreatininclearance <50 ml/minutt (min)/1,73 kvadratmeter (m^2) via Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen.
• Deltakere som for øyeblikket deltar i eller forventer å bli valgt ut til en hvilken som helst annen intervensjonsstudie.