Studie k posouzení účinků injekcí kabotegraviru (CAB) a rilpivirinu (RPV) s dlouhodobým účinkem (LA) po subkutánním (SC) podání ve srovnání s intramuskulárním (IM) podáním u dospělých účastníků žijících s virem lidské imunodeficience (HIV-1) Infekce ve studii FLAIR

Kritéria pro zařazení:

• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas (FLAIR a informovaný souhlas specifický pro dílčí studii)
• Způsobilí účastníci musí během studie FLAIR absolvovat režim CAB LA + RPV LA po dobu minimálně 12 měsíců. Jakékoli narušení dávkování během FLAIR musí být projednáno s lékařským monitorem, aby bylo možné s konečnou platností rozhodnout o způsobilosti k účasti v dílčí studii.
• Plazmová HIV-1 RNA <50 c/ml při screeningu dílčí studie.
• Očkování (nebo posilovací dávka) proti koronaviru 2 (SARS-COV-2) v anamnéze je povoleno před screeningem dílčí studie a bude povoleno během provádění dílčí studie, dokud bude vakcína (nebo přeočkování) nebyl podán do 14 dnů od stanovení virologické zátěže (VL).
• Muži nebo ženy infikovaní HIV-1 antiretrovirovou terapií (ART) ve věku 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
• Infekce HIV-1 zdokumentovaná screeningem HIV-1 RNA v plazmě >=1000 krychlových (c)/ml
• Antiretrovirová dosud neléčená (méně než nebo rovna (<=10) dnům předchozí léčby jakýmkoli antiretrovirovým přípravkem po diagnóze infekce HIV-1). Jakákoli předchozí expozice inhibitoru integrázy HIV nebo nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy bude vyloučena

• Ženské účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná během screeningu a prvního dne indukční fáze (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v séru), nekojí a má alespoň jeden z následujících stavů platí

  1. Nereprodukční potenciál definovaný jako:

     • Ženy před menopauzou s jedním z následujících onemocnění:
     • Zdokumentované podvázání vejcovodů;
     • Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze;
     • Hysterektomie; dokumentovaná bilaterální ooforektomie;
     • Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech odběr krve se současným podáváním folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.
  2. reprodukčního potenciálu a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku, po celou dobu studie a alespoň 30 dní po vysazení všech perorálních studovaných léků a po dobu alespoň 52 týdnů po vysazení CAB LA a RPV LA.
• Zkoušející je odpovědný za to, aby účastníci pochopili, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Všichni účastníci studie by měli být poučeni o bezpečnějších sexuálních praktikách, včetně použití a přínosu/rizika účinných bariérových metod (příklad [např.] mužského kondomu) a o riziku přenosu HIV na neinfikovaného partnera.
• Ve Francii bude mít účastník nárok na zařazení do této studie pouze v případě, že je členem nebo je příjemcem kategorie sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

• Více než 1 měření plazmatické HIV-1 RNA 50 c/ml až < 200 c/ml (virologický výkyv) během 24 týdnů před podstudií Screeningová návštěva, která byla vyšetřena a bylo zjištěno, že NENÍ spojeno s alternativními příčinami, včetně nedávných vakcinací provedených během 4 týdny virového výkyvu nebo NENÍ spojeno s interkurentním onemocněním, které se vyvinulo během 2-4 týdnů od virového výkyvu.
• Všechny virové blipy, ke kterým došlo během 24 týdnů před screeningem, by měly být prodiskutovány s lékařským monitorem, aby se posoudilo, zda se takový účastník může zapsat do dílčí studie.
• Jakékoli podezření na virologické selhání (HIV-RNA 200 c/ml), jak bylo definováno během studie FLAIR.
• Účastníci plánující během účasti v dílčí studii FLAIR vyžadovat ústní přemostění.
• Účastník má tetování nebo jakýkoli dermatologický stav překrývající břišní nebo gluteální oblasti, které mohou interferovat s interpretací reakcí v místě vpichu.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaných léků nebo znemožnit účastníkovi přijímat studijní léky.
• Každá žena ve fertilním věku, která je těhotná při screeningu, bude vyloučena ze vstupu do dílčí studie.
• Všechny ženy ve fertilním věku, které otěhotní během dílčí studie, budou muset být z dílčí studie vyřazeny, ale bude jim umožněn přechod zpět do rodičovské studie FLAIR, pokud bude podepsán formulář informovaného souhlasu (ICF) specifický pro těhotenství, a komerční přístup není v době těhotenství k dispozici
• Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět nebo kojí během studie.
• Jakékoli důkazy při screeningu aktivních center pro kontrolu nemocí a prevence (CDC) stadia 3 onemocnění, s výjimkou kožního Kaposiho sarkomu nevyžadujícího systémovou léčbu nebo historického nebo současného shluku diferenciačních 4+ (CD4+) buněk počtu <200 buněk/ kubický milimetr (mm ^3) nejsou vylučující.
• Účastníci se známou středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
• Jakýkoli již existující fyzický nebo duševní stav (včetně poruchy užívání návykových látek), který podle názoru zkoušejícího může narušit schopnost účastníka dodržovat dávkovací schéma a/nebo vyhodnocení protokolu nebo který může ohrozit bezpečnost účastníka.
• Účastníci, o kterých vyšetřovatel určil, že mají vysoké riziko záchvatů, včetně účastníků s nestabilní nebo špatně kontrolovanou záchvatovou poruchou. Účastník s předchozí anamnézou záchvatu může být zvážen pro registraci, pokud se zkoušející domnívá, že riziko opakování záchvatu je nízké. Všechny případy předchozí anamnézy záchvatů by měly být před zařazením projednány s lékařským monitorem.
• Účastník, který podle úsudku vyšetřovatele představuje značné riziko sebevraždy. Při hodnocení rizika sebevraždy by se měla vzít v úvahu nedávná historie sebevražedného chování a/nebo sebevražedných myšlenek účastníka.
• Účastník má tetování nebo jiný dermatologický stav překrývající oblast gluteus, což může interferovat s interpretací reakcí v místě vpichu.

• Důkaz o infekci virem hepatitidy B (HBV) na základě výsledků testování při Screeningu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti HBc), povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs) a HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA ) jak následuje:

  • Účastníci pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni;
  • Účastníci negativní na anti-HBs, ale pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na HBV DNA jsou vyloučeni.

• Asymptomatičtí jedinci s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebudou vyloučeni, ale zkoušející musí pečlivě posoudit, zda je nutná léčba specifická pro infekci HCV; účastníci, u kterých se předpokládá, že budou vyžadovat léčbu HCV před 48. týdnem udržovací fáze, musí být vyloučeni. Léčba HCV ve studii může být povolena po 48. týdnu po konzultaci s lékařským monitorem. Účastníkům s koinfekcí HCV bude umožněn vstup do studií fáze 3, pokud:

  • Jaterní enzymy splňují vstupní kritéria;
  • Nemoc HCV prošla náležitým vyšetřením, HCV není pokročilá a nebude vyžadovat léčbu před návštěvou ve 48. týdnu. Další informace (pokud jsou k dispozici) o účastnících s koinfekcí HCV při screeningu by měly zahrnovat výsledky jakékoli jaterní biopsie, fibroscanu, ultrazvuku nebo jiného hodnocení fibrózy, anamnézu cirhózy nebo jiného dekompenzovaného onemocnění jater, předchozí léčbu a načasování/plán pro HCV léčba.
  • V případě, že data z nedávné biopsie nebo zobrazení nejsou k dispozici nebo jsou neprůkazná, použije se k ověření způsobilosti skóre Fib-4.
  • Skóre Fib-4 > 3,25 je vylučující;
  • Fib-4 skóre 1,45 – 3,25 vyžaduje konzultaci s lékařským monitorem. Vzorec skóre Fibrosis 4: (Věk * AST)/ (Trmbocyty * [druhá odmocnina ALT]).
• Nestabilní onemocnění jater (definované kterýmkoli z následujících: přítomnost ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnové nebo žaludeční varixy nebo přetrvávající žloutenka), známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilních chronických jater onemocnění podle hodnocení zkoušejícího).
• Anamnéza jaterní cirhózy s koinfekcí virem hepatitidy nebo bez ní.
• Probíhající nebo klinicky relevantní pankreatitida.
• Všichni účastníci budou vyšetřeni na syfilis (rychlá reaginace plazmy [RPR]). Účastníci s neléčenou infekcí syfilis, definovanou jako pozitivní RPR bez jasné dokumentace léčby, jsou vyloučeni. Účastníci s pozitivním testem RPR, kteří nebyli léčeni, mohou být znovu vyšetřeni nejméně 30 dní po ukončení antibiotické léčby na syfilis.
• Probíhající malignita jiná než kožní Kaposiho sarkom, bazocelulární karcinom nebo resekovaný neinvazivní kožní spinocelulární karcinom nebo cervikální, anální nebo penilní intraepiteliální neoplazie; jiné lokalizované malignity vyžadují dohodu mezi zkoušejícím a lékařským monitorem studie pro zařazení účastníka před zařazením.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léku nebo znemožnit účastníkovi přijímat studijní medikaci.
• Historie nebo přítomnost alergie nebo intolerance na studované léky nebo jejich složky nebo léky jejich třídy. Kromě toho, pokud je heparin použit během farmakokinetického (PK) odběru vzorků, nesmí být zařazeni účastníci s anamnézou citlivosti na heparin nebo heparinem indukované trombocytopenie.
• Současná nebo předpokládaná potřeba chronické antikoagulace.
• ALT >=3násobek horní hranice normálu (ULN).
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jak je definováno anamnézou/důkazem městnavého srdečního selhání, symptomatickou arytmií, angínou/ischemií, bypassem koronární artérie (CABG) nebo perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA) nebo jakýmkoli klinicky významným srdečním onemocněním.
• Expozice experimentálnímu léčivu a/nebo experimentální vakcíně během 28 dnů nebo 5 poločasů testované látky nebo dvojnásobku trvání biologického účinku testované látky, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnoceného produktu (IP ).

• Léčba kterýmkoli z následujících přípravků do 28 dnů od screeningu:

  • radiační terapie;
  • cytotoxická chemoterapeutická činidla;
  • terapie tuberkulózy (TB), s výjimkou léčby latentní TBC isoniazidem;
  • Imunomodulátory, které mění imunitní reakce (jako jsou chronické systémové kortikosteroidy, interleukiny nebo interferony).
• Léčba imunoterapeutickou vakcínou proti HIV-1 do 90 dnů od screeningu.
• Léčba jakýmkoli činidlem, kromě uznávané ART, jak je povoleno výše, s dokumentovanou aktivitou proti HIV-1 během 28 dnů od první dávky IP.
• Užívání léků, které jsou spojeny s Torsades de Pointes
• Jakýkoli důkaz primární rezistence na nenukleázové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (kromě K103N, který je povolen) nebo jakákoli známá rezistence na inhibitory Integrázy z výsledků historických testů rezistence.
• Účastníci, kteří jsou pozitivní na lidský leukocytární antigen (HLA)-B*5701 a nejsou schopni použít páteř NRTI, která neobsahuje abakavir (účastníci, kteří jsou pozitivní na HLA-B*5701, mohou být zapsáni, pokud používají nukleázové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI ) páteř, která neobsahuje abakavir; HLA-B*5701 pozitivní účastníci mohou být ze studie vyloučeni, pokud místní zajištění alternativní páteře NRTI není možné).
• Jakákoli ověřená laboratorní abnormalita 4. stupně. Během fáze screeningu je povolen jediný opakovaný test k ověření výsledku.
• Jakákoli akutní laboratorní abnormalita při screeningu, která by podle názoru zkoušejícího znemožnila účast účastníka na studii zkoumané sloučeniny.
• Účastník odhadoval clearance kreatininu <50 ml/min (min)/1,73 metr čtvereční (m^2) pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI).
• Účastníci, kteří se v současné době účastní nebo očekávají, že budou vybráni pro jakoukoli jinou intervenční studii.