Studio per valutare gli effetti delle iniezioni a lunga durata d'azione (LA) di cabotegravir (CAB) e rilpivirina (RPV) dopo somministrazione sottocutanea (SC) rispetto alla somministrazione intramuscolare (IM) in partecipanti adulti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) Infezione nello Studio FLAIR

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato firmato (FLAIR e consenso informato specifico del sottostudio)
• I partecipanti idonei devono aver seguito il regime CAB LA + RPV LA per un minimo di 12 mesi durante lo studio FLAIR. Qualsiasi interruzione del dosaggio durante FLAIR deve essere discussa con il Medical Monitor per una determinazione finale dell'ammissibilità al sottostudio.
• HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL allo screening del sottostudio.
• Storia di sindrome respiratoria acuta grave La vaccinazione contro il coronavirus 2 (SARS-COV-2) (o dose di richiamo) è consentita prima dello screening del sottostudio e sarà consentita durante lo svolgimento del sottostudio a condizione che il vaccino (o i richiami) siano non somministrato entro 14 giorni dalla valutazione del carico virologico (VL).
• Uomini o donne naive alla terapia antiretrovirale (ART) infetti da HIV-1 di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Infezione da HIV-1 documentata da Screening plasma HIV-1 RNA >=1000 cubic (c)/mL
• Antiretrovirali naïve (meno o uguale a (<=10) giorni di precedente terapia con qualsiasi agente antiretrovirale a seguito di una diagnosi di infezione da HIV-1). Qualsiasi precedente esposizione a un inibitore dell'integrasi dell'HIV o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa sarà esclusa

• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta allo screening e al primo giorno della fase di induzione (come confermato da un test negativo della gonadotropina corionica umana [hCG] nel siero), non in allattamento e almeno una delle seguenti condizioni si applica

  1. Potenziale non riproduttivo definito come:

     • Donne in pre-menopausa con uno dei seguenti:
     • Legatura delle tube documentata;
     • Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale;
     • Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata;
     • Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.
  2. Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione di tutti i farmaci orali in studio e per almeno 52 settimane dopo l'interruzione di CAB LA e RPV LA.
• L'investigatore è responsabile di garantire che i partecipanti capiscano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• Tutti i partecipanti allo studio dovrebbero essere informati su pratiche sessuali più sicure, compreso l'uso e il rapporto rischio/beneficio di efficaci metodi di barriera (ad esempio [ad esempio,] preservativo maschile) e sul rischio di trasmissione dell'HIV a un partner non infetto.
• In Francia, un partecipante sarà idoneo all'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

• Più di 1 misurazione plasmatica di HIV-1 RNA da 50 c/mL a <200 c/mL (blip virologico) nelle 24 settimane precedenti la visita di screening del sottostudio che è stata esaminata e trovata NON associata a cause alternative, comprese le vaccinazioni recenti ricevute entro 4 settimane dal blip virale o NON associato a malattia intercorrente che si è sviluppata entro 2-4 settimane dal blip virale.
• Tutti i blip virali che si sono verificati entro 24 settimane prima dello screening devono essere discussi con il Medical Monitor per valutare se tale partecipante può iscriversi al sottostudio.
• Qualsiasi fallimento virologico sospetto (HIV-RNA 200 c/mL) come definito durante lo studio FLAIR.
• Partecipanti che intendono richiedere il bridging orale durante la partecipazione al sottostudio FLAIR.
• Il partecipante ha un tatuaggio o qualsiasi condizione dermatologica sovrastante le regioni addominali o glutei che potrebbero interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il partecipante incapace di ricevere il farmaco in studio.
• Qualsiasi donna in età fertile che sia incinta allo screening sarà esclusa dall'entrare nel sottostudio.
• Tutte le donne in età fertile che rimangono incinte durante il sottostudio dovranno essere ritirate dal sottostudio ma potranno tornare allo studio FLAIR genitore se viene firmato un modulo di consenso informato (ICF) specifico per la gravidanza, e l'accesso commerciale non è disponibile al momento della gravidanza
• Donne in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza o l'allattamento al seno durante lo studio.
• Qualsiasi evidenza allo Screening di una malattia di stadio 3 attiva dei Centers for Disease and Prevention Control (CDC), ad eccezione del sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica o cluster di differenziazione storico o attuale 4+ (CD4+) conta cellulare <200 cellule/ millimetro cubo (mm ^3) non sono esclusivi.
• - Partecipanti con nota compromissione epatica da moderata a grave.
• Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente (incluso il disturbo da abuso di sostanze) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con la capacità del partecipante di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che può compromettere la sicurezza del partecipante.
• - Partecipanti determinati dall'investigatore ad avere un alto rischio di convulsioni, compresi i partecipanti con un disturbo convulsivo instabile o scarsamente controllato. Un partecipante con una precedente storia di crisi epilettiche può essere preso in considerazione per l'arruolamento se l'investigatore ritiene che il rischio di recidiva delle crisi sia basso. Tutti i casi di precedente storia di crisi epilettiche devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'arruolamento.
• Partecipante che, a giudizio dell'investigatore, presenta un significativo rischio di suicidio. La storia recente del partecipante di comportamento suicidario e/o ideazione suicidaria deve essere considerata quando si valuta il rischio di suicidio.
• Il partecipante ha un tatuaggio o un'altra condizione dermatologica sovrastante la regione del gluteo che può interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione.

• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) basata sui risultati dei test di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti HBc), l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e l'acido desossiribonucleico dell'HBV (DNA ) come segue:

  • Sono esclusi i partecipanti positivi per HBsAg;
  • Sono esclusi i partecipanti negativi per anti-HBs ma positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e positivi per HBV DNA.

• Gli individui asintomatici con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) non saranno esclusi, tuttavia gli investigatori devono valutare attentamente se è necessaria una terapia specifica per l'infezione da HCV; i partecipanti che dovrebbero richiedere il trattamento per l'HCV prima della settimana 48 della fase di mantenimento devono essere esclusi. Il trattamento dell'HCV in studio può essere consentito dopo la settimana 48, previa consultazione con il Medical Monitor. I partecipanti con co-infezione da HCV potranno accedere agli studi di Fase 3 se:

  • Gli enzimi epatici soddisfano i criteri di ingresso;
  • La malattia da HCV è stata sottoposta a un'adeguata valutazione, l'HCV non è avanzato e non richiederà trattamento prima della visita della settimana 48. Ulteriori informazioni (se disponibili) sui partecipanti con co-infezione da HCV allo screening devono includere i risultati di qualsiasi biopsia epatica, fibroscansione, ecografia o altra valutazione della fibrosi, storia di cirrosi o altra malattia epatica scompensata, trattamento precedente e tempistica/piano per HCV trattamento.
  • Nel caso in cui i dati bioptici o di imaging recenti non siano disponibili o non siano conclusivi, il punteggio Fib-4 verrà utilizzato per verificare l'idoneità.
  • Un punteggio Fib-4 > 3,25 è escluso;
  • I punteggi Fib-4 1,45 - 3,25 richiedono la consultazione del Medical Monitor. Fibrosi 4 Formula del punteggio: (Età * AST)/ (Piastrine * [radice quadrata di ALT]).
• Malattia epatica instabile (come definita da uno qualsiasi dei seguenti: presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente), anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o fegato cronico altrimenti stabile) malattia secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Storia di cirrosi epatica con o senza coinfezione virale dell'epatite.
• Pancreatite in atto o clinicamente rilevante.
• Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per la sifilide (rapid plasma reagin [RPR]). Sono esclusi i partecipanti con infezione da sifilide non trattata, definita come RPR positivo senza una chiara documentazione del trattamento. I partecipanti con un test RPR positivo che non sono stati trattati possono essere sottoposti a un nuovo screening almeno 30 giorni dopo il completamento del trattamento antibiotico per la sifilide.
• Tumore maligno in corso diverso dal sarcoma cutaneo di Kaposi, carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose resecato non invasivo o neoplasia intraepiteliale cervicale, anale o peniena; altri tumori maligni localizzati richiedono l'accordo tra lo sperimentatore e lo studio Medical Monitor per l'inclusione del partecipante prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco o rendere il partecipante incapace di ricevere il farmaco in studio.
• Storia o presenza di allergia o intolleranza ai farmaci in studio o ai loro componenti o farmaci della loro classe. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico (PK), i partecipanti con una storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati.
• Necessità attuale o prevista di anticoagulanti cronici.
• ALT >=3 volte il limite superiore normale (ULN).
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come definita da anamnesi/evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, aritmia sintomatica, angina/ischemia, intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG) o angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o qualsiasi malattia cardiaca clinicamente significativa.
• Esposizione a un farmaco sperimentale e/o a un vaccino sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite dell'agente in esame, o il doppio della durata dell'effetto biologico dell'agente in esame, qualunque sia il periodo più lungo, prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP ).

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro 28 giorni dallo screening:

  • radioterapia;
  • agenti chemioterapici citotossici;
  • terapia della tubercolosi (TB), ad eccezione del trattamento della tubercolosi latente con isoniazide;
  • Immunomodulatori che alterano le risposte immunitarie (come corticosteroidi sistemici cronici, interleuchine o interferoni).
• Trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni dallo screening.
• Trattamento con qualsiasi agente, ad eccezione dell'ART riconosciuto come sopra consentito, con attività documentata contro l'HIV-1 entro 28 giorni dalla prima dose di IP.
• Uso di farmaci associati a torsioni di punta
• Qualsiasi evidenza di resistenza primaria agli inibitori della trascrittasi inversa non nucleasi (NNRTI) (ad eccezione di K103N che è consentito) o qualsiasi resistenza nota agli inibitori dell'integrasi dai risultati storici dei test di resistenza.
• I partecipanti che sono positivi all'antigene leucocitario umano (HLA)-B*5701 e non sono in grado di utilizzare un backbone NRTI che non contenga abacavir (i partecipanti che sono positivi all'HLA-B*5701 possono essere arruolati se utilizzano un inibitore della trascrittasi inversa della nucleasi (NRTI) ) backbone che non contiene abacavir; i partecipanti HLA-B*5701 positivi possono essere esclusi dallo studio se non è possibile la fornitura locale di un backbone NRTI alternativo).
• Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado 4 verificata. Durante la fase di screening è consentito ripetere un solo test per verificare un risultato.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio acuta allo Screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del partecipante allo studio di un composto sperimentale.
• Il partecipante ha una clearance della creatinina stimata <50 ml/minuto (min)/1,73 metro quadrato (m^2) tramite l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• - Partecipanti che stanno attualmente partecipando o prevedono di essere selezionati per qualsiasi altro studio interventistico.