Studie zur Bewertung der Auswirkungen von langwirksamen (LA) Injektionen von Cabotegravir (CAB) und Rilpivirin (RPV) nach subkutaner (SC) Verabreichung im Vergleich zur intramuskulären (IM) Verabreichung bei erwachsenen Teilnehmern, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) leben Infektion in der FLAIR-Studie

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben (FLAIR und Teilstudienspezifische Einverständniserklärung)
• Berechtigte Teilnehmer müssen während der FLAIR-Studie mindestens 12 Monate lang das CAB LA + RPV LA-Regime erhalten haben. Jegliche Unterbrechungen der Dosierung während FLAIR müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um eine endgültige Entscheidung über die Eignung für die Teilstudie zu treffen.
• Plasma-HIV-1-RNA <50 c/ml beim Teilstudien-Screening.
• Eine Impfung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-COV-2) in der Vorgeschichte (oder eine Auffrischungsimpfung) ist vor dem Screening der Teilstudie und während der Durchführung der Teilstudie zulässig, solange der Impfstoff (oder die Auffrischungsimpfung) vorhanden ist nicht innerhalb von 14 Tagen nach der Beurteilung der virologischen Belastung (VL) verabreicht.
• HIV-1-infizierte antiretrovirale Therapie (ART)-naive Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt waren.
• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch Screening von Plasma-HIV-1-RNA >=1000 Kubik (c)/ml
• Antiretroviral-naiv (weniger als oder gleich (<=10) Tage vorherige Therapie mit einem antiretroviralen Mittel nach der Diagnose einer HIV-1-Infektion). Jede vorherige Exposition gegenüber einem HIV-Integrase-Inhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor ist ausgeschlossen

• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie beim Screening und am ersten Tag der Induktionsphase nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG] im Serum), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt gilt

  1. Nichtreproduktives Potenzial definiert als:

     • Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Symptome:
     • Dokumentierte Tubenligatur;
     • Dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Tubenverschlusses;
     • Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie;
     • Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH)- und Östradiolspiegel im Einklang mit der Menopause. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.
  2. Fortpflanzungspotenzial und stimmt zu, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, während der gesamten Studie und für mindestens eine der in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen mit Fortpflanzungspotenzial (FRP) aufgeführten Optionen zu befolgen 30 Tage nach Absetzen aller oralen Studienmedikamente und für mindestens 52 Wochen nach Absetzen von CAB LA und RPV LA.
• Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Teilnehmer verstehen, wie sie diese Verhütungsmethoden richtig anwenden.
• Alle Teilnehmer der Studie sollten über sicherere Sexualpraktiken, einschließlich der Verwendung und des Nutzens/Risikos wirksamer Barrieremethoden (Beispiel [z. B.] Kondome für Männer) und über das Risiko einer HIV-Übertragung auf einen nicht infizierten Partner beraten werden.
• In Frankreich ist ein Teilnehmer nur dann zur Aufnahme in diese Studie berechtigt, wenn er einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Begünstigter einer solchen ist.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als eine Plasma-HIV-1-RNA-Messung von 50 c/ml bis <200 c/ml (virologischer Blip) innerhalb von 24 Wochen vor der Teilstudie. Screening-Besuch, der untersucht wurde und bei dem sich herausstellte, dass KEIN Zusammenhang mit alternativen Ursachen, einschließlich kürzlich erhaltener Impfungen, besteht 4 Wochen nach dem Virusausbruch oder NICHT im Zusammenhang mit einer interkurrenten Erkrankung, die sich innerhalb von 2–4 Wochen nach dem Virusausbruch entwickelte.
• Alle viralen Ausbrüche, die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening aufgetreten sind, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um zu beurteilen, ob sich ein solcher Teilnehmer für die Teilstudie anmelden kann.
• Jeder Verdacht auf virologisches Versagen (HIV-RNA 200 c/ml), wie während der FLAIR-Studie definiert.
• Teilnehmer, die planen, während der Teilnahme an der FLAIR-Teilstudie eine orale Überbrückung zu benötigen.
• Der Teilnehmer hat eine Tätowierung oder eine dermatologische Erkrankung über der Bauch- oder Gesäßregion, die die Interpretation von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder dazu führen kann, dass der Teilnehmer die Studienmedikation nicht mehr erhalten kann.
• Jede Frau im gebärfähigen Alter, die zum Zeitpunkt des Screenings schwanger ist, wird von der Teilnahme an der Teilstudie ausgeschlossen.
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Teilstudie schwanger werden, müssen aus der Teilstudie zurückgezogen werden, dürfen jedoch zur übergeordneten FLAIR-Studie zurückkehren, wenn eine schwangerschaftsspezifische Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet wird Zum Zeitpunkt der Schwangerschaft ist kein kommerzieller Zugang möglich
• Frauen, die schwanger sind, stillen oder während der Studie schwanger werden oder stillen möchten.
• Jegliche Hinweise beim Screening auf eine aktive Krankheit im Stadium 3 des Centers for Disease and Prevention Control (CDC), mit Ausnahme des kutanen Kaposi-Sarkoms, das keine systemische Therapie erfordert, oder eines historischen oder aktuellen Differenzierungsclusters 4+ (CD4+) Zellzahl <200 Zellen/Kubikmillimeter (mm). ^3) sind nicht ausschließend.
• Teilnehmer mit bekannter mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung.
• Jeder bereits bestehende körperliche oder geistige Zustand (einschließlich Substanzmissbrauchsstörung), der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung des Dosierungsplans und/oder der Protokollbewertungen beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers gefährden kann.
• Teilnehmer, bei denen vom Prüfer ein hohes Anfallsrisiko festgestellt wurde, einschließlich Teilnehmer mit einer instabilen oder schlecht kontrollierten Anfallserkrankung. Ein Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Anfällen kann für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass das Risiko eines erneuten Anfallsrisikos gering ist. Alle Fälle von Anfällen in der Vorgeschichte sollten vor der Einschreibung mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden.
• Teilnehmer, von dem nach Einschätzung des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko ausgeht. Bei der Beurteilung des Suizidrisikos sollte die jüngste Vorgeschichte von Suizidverhalten und/oder Suizidgedanken des Teilnehmers berücksichtigt werden.
• Der Teilnehmer hat eine Tätowierung oder eine andere dermatologische Erkrankung über der Gesäßregion, die die Interpretation von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann.

• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) basierend auf den Testergebnissen beim Screening auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc), Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA). ) folgendermaßen:

  • Teilnehmer, die positiv auf HBsAg sind, sind ausgeschlossen;
  • Teilnehmer, die negativ auf Anti-HBs, aber positiv auf Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und positiv auf HBV-DNA sind, sind ausgeschlossen.

• Asymptomatische Personen mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion werden nicht ausgeschlossen, jedoch müssen die Ermittler sorgfältig prüfen, ob eine spezifische Therapie für die HCV-Infektion erforderlich ist; Teilnehmer, die voraussichtlich vor Woche 48 der Erhaltungsphase eine HCV-Behandlung benötigen, müssen ausgeschlossen werden. Eine HCV-Behandlung während der Studie kann nach Rücksprache mit dem Medical Monitor nach Woche 48 zulässig sein. Teilnehmern mit HCV-Koinfektion wird die Teilnahme an Phase-3-Studien gestattet, wenn:

  • Leberenzyme erfüllen die Zulassungskriterien;
  • Die HCV-Erkrankung wurde ordnungsgemäß untersucht, die HCV-Infektion ist nicht fortgeschritten und erfordert vor dem Besuch in Woche 48 keine Behandlung. Zusätzliche Informationen (sofern verfügbar) zu Teilnehmern mit HCV-Koinfektion beim Screening sollten Ergebnisse einer Leberbiopsie, eines Fibroscans, eines Ultraschalls oder einer anderen Fibroseuntersuchung, eine Vorgeschichte von Leberzirrhose oder einer anderen dekompensierten Lebererkrankung, eine vorherige Behandlung und den Zeitplan/Plan für HCV umfassen Behandlung.
  • Für den Fall, dass aktuelle Biopsie- oder Bildgebungsdaten nicht verfügbar oder nicht schlüssig sind, wird der Fib-4-Score zur Überprüfung der Eignung verwendet.
  • Ein Fib-4-Score > 3,25 ist ausschließend;
  • Bei Fib-4-Werten von 1,45 bis 3,25 ist die Konsultation eines medizinischen Monitors erforderlich. Fibrose 4-Bewertungsformel: (Alter * AST)/ (Blutplättchen * [Quadratwurzel von ALT]).
• Instabile Lebererkrankung (definiert durch eines der folgenden Merkmale: Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltender Gelbsucht), bekannte Gallenstörungen (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder anderweitig stabile chronische Leber). Krankheit gemäß Beurteilung durch den Prüfer).
• Vorgeschichte einer Leberzirrhose mit oder ohne Hepatitis-Virus-Koinfektion.
• Anhaltende oder klinisch relevante Pankreatitis.
• Alle Teilnehmer werden auf Syphilis (Rapid Plasma Reagin [RPR]) untersucht. Teilnehmer mit unbehandelter Syphilis-Infektion, definiert als positiver RPR ohne klare Dokumentation der Behandlung, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit einem positiven RPR-Test, die nicht behandelt wurden, können mindestens 30 Tage nach Abschluss der Antibiotikabehandlung gegen Syphilis erneut untersucht werden.
• Anhaltende Malignität außer dem kutanen Kaposi-Sarkom, dem Basalzellkarzinom oder dem resezierten, nicht-invasiven Plattenepithelkarzinom der Haut oder der zervikalen, analen oder penilen intraepithelialen Neoplasie; Andere lokalisierte bösartige Erkrankungen erfordern eine Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor der Studie zur Einbeziehung des Teilnehmers vor der Einschreibung.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen oder dazu führen kann, dass der Teilnehmer keine Studienmedikation erhalten kann.
• Vorgeschichte oder Vorliegen einer Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber den Studienmedikamenten oder deren Bestandteilen oder Arzneimitteln ihrer Klasse. Wenn Heparin während der pharmakokinetischen (PK)-Probenahme verwendet wird, dürfen außerdem Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie nicht eingeschrieben werden.
• Aktueller oder erwarteter Bedarf an chronischer Antikoagulation.
• ALT >=3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert durch Anamnese/Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, symptomatischer Arrhythmie, Angina pectoris/Ischämie, Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) oder einer klinisch signifikanten Herzerkrankung.
• Exposition gegenüber einem experimentellen Medikament und/oder experimentellen Impfstoff innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Testwirkstoffs oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Testwirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). ).

• Behandlung mit einem der folgenden Wirkstoffe innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening:

  • Strahlentherapie;
  • zytotoxische Chemotherapeutika;
  • Tuberkulose-Therapie (TB), mit Ausnahme der Behandlung latenter Tuberkulose mit Isoniazid;
  • Immunmodulatoren, die die Immunantwort verändern (z. B. chronische systemische Kortikosteroide, Interleukine oder Interferone).
• Behandlung mit einem immuntherapeutischen HIV-1-Impfstoff innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.
• Behandlung mit einem beliebigen Wirkstoff, mit Ausnahme der oben zulässigen anerkannten ART, mit dokumentierter Aktivität gegen HIV-1 innerhalb von 28 Tagen nach der ersten IP-Dosis.
• Einnahme von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Zusammenhang stehen
• Alle Hinweise auf eine primäre Resistenz gegen Nicht-Nuklease-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (mit Ausnahme von K103N, das zulässig ist) oder eine bekannte Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren aus historischen Resistenztestergebnissen.
• Teilnehmer, die positiv auf das menschliche Leukozytenantigen (HLA)-B*5701 sind und kein NRTI-Grundgerüst verwenden können, das kein Abacavir enthält (Teilnehmer, die HLA-B*5701-positiv sind, können eingeschrieben werden, wenn sie einen Nuklease-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) verwenden )-Rückgrat, das kein Abacavir enthält; HLA-B*5701-positive Teilnehmer können von der Studie ausgeschlossen werden, wenn die lokale Bereitstellung eines alternativen NRTI-Rückgrats nicht möglich ist).
• Jede nachgewiesene Laboranomalie Grad 4. Zur Überprüfung eines Ergebnisses ist während der Screening-Phase ein einziger Wiederholungstest zulässig.
• Jede akute Laboranomalie beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der Untersuchung eines Prüfpräparats ausschließen würde.
• Der Teilnehmer hat eine geschätzte Kreatinin-Clearance von <50 ml/Minute (min)/1,73 Quadratmeter (m^2) über die Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• Teilnehmer, die derzeit an einer anderen interventionellen Studie teilnehmen oder voraussichtlich für diese ausgewählt werden.