Studie ter beoordeling van de effecten van cabetegravir (CAB) en rilpivirine (RPV) langwerkende (LA) injecties na subcutane (SC) toediening in vergelijking met intramusculaire (IM) toediening bij volwassen deelnemers die leven met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1) Infectie in de FLAIR-studie

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven (FLAIR en Deelstudiespecifieke geïnformeerde toestemming)
• In aanmerking komende deelnemers moeten tijdens het FLAIR-onderzoek minimaal 12 maanden op het CAB LA + RPV LA-regime zijn geweest. Eventuele verstoringen in de dosering tijdens FLAIR moeten worden besproken met de medische monitor voor een definitieve bepaling of u in aanmerking komt voor de substudie.
• Plasma hiv-1 RNA <50 c/ml bij substudiescreening.
• Voorgeschiedenis van Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-COV-2) vaccinatie (of boosterdosis) is toegestaan ​​voorafgaand aan substudiescreening en zal worden toegestaan ​​tijdens de uitvoering van de substudie zolang het vaccin (of boosters) niet toegediend binnen 14 dagen na beoordelingen van de virologische belasting (VL).
• HIV-1-geïnfecteerde antiretrovirale therapie (ART)-naïeve mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• HIV-1-infectie zoals gedocumenteerd door Screening plasma HIV-1 RNA >=1000 kubieke (c)/ml
• Antiretroviraal-naïef (minder dan of gelijk aan (<=10) dagen eerdere behandeling met een antiretroviraal middel na een diagnose van HIV-1-infectie). Elke eerdere blootstelling aan een hiv-integraseremmer of non-nucleoside reverse transcriptaseremmer is uitgesloten

• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is op de screening en de eerste dag van de inductiefase (zoals bevestigd door een negatieve serumtest voor humaan choriongonadotrofine [hCG]), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende aandoeningen heeft is van toepassing

  1. Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als:

     • Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende:
     • Gedocumenteerde tubaligatie;
     • Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-upbevestiging van bilaterale eileidersocclusie;
     • hysterectomie; Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie;
     • Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
  2. reproductief potentieel en stemt ermee in om vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie gedurende de hele studie en gedurende ten minste 30 dagen na stopzetting van alle orale onderzoeksmedicatie en gedurende ten minste 52 weken na stopzetting van CAB LA en RPV LA.
• De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat deelnemers begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• Alle deelnemers aan het onderzoek moeten advies krijgen over veiligere seksuele praktijken, inclusief het gebruik en de baten/risicoverhouding van effectieve barrièremethoden (bijvoorbeeld [bijv.] mannencondoom) en over het risico van HIV-overdracht naar een niet-geïnfecteerde partner.
• In Frankrijk komt een deelnemer alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als hij of zij is aangesloten bij of begunstigde is van een socialezekerheidscategorie.

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan 1 plasma HIV-1 RNA-meting 50 c/ml tot <200 c/ml (virologische blip) binnen 24 weken voorafgaand aan deelonderzoek Screeningsbezoek dat is onderzocht en NIET in verband is gebracht met alternatieve oorzaken, waaronder recente vaccinaties die binnen 4 weken na de virale blip of NIET geassocieerd met bijkomende ziekte die zich ontwikkelde binnen 2-4 weken na de virale blip.
• Alle virale blips die binnen 24 weken voorafgaand aan de screening zijn opgetreden, moeten met de medische monitor worden besproken om te beoordelen of een dergelijke deelnemer kan worden ingeschreven voor het deelonderzoek.
• Elk vermoeden van virologisch falen (HIV-RNA 200 c/ml) zoals gedefinieerd tijdens het FLAIR-onderzoek.
• Deelnemers die van plan zijn om mondelinge overbrugging nodig te hebben tijdens deelname aan het FLAIR-subonderzoek.
• De deelnemer heeft een tatoeage of een dermatologische aandoening die boven de buik- of bilspier ligt en die de interpretatie van reacties op de injectieplaats kan verstoren.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren of ervoor kan zorgen dat de deelnemer geen onderzoeksmedicatie kan krijgen.
• Elke vrouw die zwanger kan worden en zwanger is op het moment van de screening, wordt uitgesloten van deelname aan het deelonderzoek.
• Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger worden tijdens het deelonderzoek, moeten worden teruggetrokken uit het deelonderzoek, maar mogen terugkeren naar het ouder-FLAIR-onderzoek als een zwangerschapsspecifiek Informed Consent Form (ICF) is ondertekend, en commerciële toegang is niet beschikbaar op het moment van zwangerschap
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens het onderzoek.
• Enig bewijs bij screening van een actieve ziekte van het Centers for Disease and Prevention Control (CDC) stadium 3, behalve cutaan Kaposi-sarcoom waarvoor geen systemische therapie nodig is of historisch of huidig ​​cluster van differentiatie 4+ (CD4+) celgetal <200 cellen/ kubieke millimeter (mm ^3) zijn niet exclusief.
• Deelnemers met een bekende matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
• Elke reeds bestaande fysieke of mentale aandoening (inclusief verslavingsstoornis) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om te voldoen aan het doseringsschema en/of protocolevaluaties kan belemmeren of die de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen.
• Deelnemers waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat ze een hoog risico op toevallen hebben, inclusief deelnemers met een onstabiele of slecht gecontroleerde toevallenstoornis. Een deelnemer met een voorgeschiedenis van convulsies kan in aanmerking komen voor inschrijving als de onderzoeker van mening is dat het risico op herhaling van convulsies laag is. Alle gevallen met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen moeten voorafgaand aan de inschrijving met de medische monitor worden besproken.
• Deelnemer die naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk suïciderisico vormt. Er moet rekening worden gehouden met de recente geschiedenis van suïcidaal gedrag en/of suïcidale gedachten van de deelnemer bij het beoordelen van het suïciderisico.
• De deelnemer heeft een tatoeage of een andere dermatologische aandoening die boven het gluteusgebied ligt en die de interpretatie van reacties op de injectieplaats kan verstoren.

• Bewijs van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) op basis van de testresultaten bij screening op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc), hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) en HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA ) als volgt:

  • Deelnemers positief voor HBsAg zijn uitgesloten;
  • Deelnemers die negatief zijn voor anti-HBs maar positief voor anti-HBc (negatieve HBsAg-status) en positief voor HBV-DNA worden uitgesloten.

• Asymptomatische personen met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) worden niet uitgesloten, maar onderzoekers moeten zorgvuldig beoordelen of een specifieke therapie voor een HCV-infectie vereist is; deelnemers die naar verwachting vóór week 48 van de onderhoudsfase HCV-behandeling nodig zullen hebben, moeten worden uitgesloten. HCV-behandeling tijdens studie kan worden toegestaan ​​na week 48, na overleg met de medische monitor. Deelnemers met een co-infectie met HCV krijgen toegang tot fase 3-onderzoeken als:

  • Leverenzymen voldoen aan de toelatingscriteria;
  • De HCV-ziekte is op de juiste wijze onderzocht, de HCV is niet ver gevorderd en behoeft geen behandeling voorafgaand aan het bezoek in week 48. Aanvullende informatie (indien beschikbaar) over deelnemers met HCV-co-infectie bij screening moet de resultaten bevatten van een leverbiopsie, fibroscan, echografie of andere fibrose-evaluatie, voorgeschiedenis van cirrose of andere gedecompenseerde leverziekte, eerdere behandeling en timing/plan voor HCV behandeling.
  • In het geval dat recente biopsie- of beeldvormingsgegevens niet beschikbaar zijn of geen uitsluitsel geven, wordt de Fib-4-score gebruikt om te verifiëren of u in aanmerking komt.
  • Een Fib-4-score > 3,25 is exclusief;
  • Fib-4-scores 1,45 - 3,25 vereist overleg met de medische monitor. Fibrose 4 Score Formule: (Leeftijd * AST)/ (Bloedplaatjes * [vierkantswortel van ALT]).
• Instabiele leverziekte (zoals gedefinieerd door een van de volgende: aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen of aanhoudende geelzucht), bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen of anderszins stabiele chronische leverziekte). ziekte per beoordeling door de onderzoeker).
• Geschiedenis van levercirrose met of zonder co-infectie met het hepatitisvirus.
• Aanhoudende of klinisch relevante pancreatitis.
• Alle deelnemers worden gescreend op syfilis (rapid plasma reagin [RPR]). Deelnemers met een onbehandelde syfilisinfectie, gedefinieerd als een positieve RPR zonder duidelijke documentatie van de behandeling, worden uitgesloten. Deelnemers met een positieve RPR-test die niet zijn behandeld, kunnen ten minste 30 dagen na voltooiing van de antibioticabehandeling voor syfilis opnieuw worden gescreend.
• Aanhoudende maligniteit anders dan cutaan Kaposi-sarcoom, basaalcelcarcinoom of gereseceerd, niet-invasief cutaan plaveiselcelcarcinoom, of cervicale, anale of penis-intra-epitheliale neoplasie; andere gelokaliseerde maligniteiten vereisen overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische monitor van het onderzoek voor opname van de deelnemer voorafgaand aan inschrijving.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van het geneesmiddel kan verstoren of ervoor kan zorgen dat de deelnemer geen studiemedicatie kan krijgen.
• Geschiedenis of aanwezigheid van allergie of intolerantie voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten of geneesmiddelen van hun klasse. Bovendien mogen deelnemers met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet worden ingeschreven als heparine wordt gebruikt tijdens farmacokinetische (PK) bemonstering.
• Huidige of verwachte behoefte aan chronische antistolling.
• ALT >= 3 keer de bovengrens van normaal (ULN).
• Klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals gedefinieerd door voorgeschiedenis/bewijs van congestief hartfalen, symptomatische aritmie, angina pectoris/ischemie, coronaire bypassoperatie (CABG) of percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of een klinisch significante hartziekte.
• Blootstelling aan een experimenteel geneesmiddel en/of experimenteel vaccin binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het testmiddel, of tweemaal de duur van het biologische effect van het testmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct (IP ).

• Behandeling met een van de volgende middelen binnen 28 dagen na screening:

  • bestralingstherapie;
  • cytotoxische chemotherapeutische middelen;
  • tuberculose (tbc) therapie, met uitzondering van de behandeling van latente tbc met isoniazide;
  • Immunomodulatoren die de immuunrespons veranderen (zoals chronische systemische corticosteroïden, interleukinen of interferonen).
• Behandeling met een HIV-1 immunotherapeutisch vaccin binnen 90 dagen na screening.
• Behandeling met elk middel, behalve erkende ART zoals hierboven toegestaan, met gedocumenteerde activiteit tegen HIV-1 binnen 28 dagen na de eerste dosis IP.
• Gebruik van medicijnen die verband houden met Torsades de Pointes
• Elk bewijs van primaire resistentie tegen niet-nuclease reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) (behalve K103N die is toegestaan), of enige bekende resistentie tegen Integrase-remmers uit historische resistentietestresultaten.
• Deelnemers die humaan leukocytenantigeen (HLA)-B*5701-positief zijn en geen NRTI-ruggengraat kunnen gebruiken die geen abacavir bevat (deelnemers die HLA-B*5701-positief zijn, kunnen worden ingeschreven als ze een nuclease reverse transcriptaseremmer (NRTI ) ruggengraat die geen abacavir bevat; HLA-B*5701-positieve deelnemers kunnen van het onderzoek worden uitgesloten als lokale levering van een alternatieve NRTI-ruggengraat niet mogelijk is).
• Elke geverifieerde graad 4 laboratoriumafwijking. Een enkele herhalingstest is toegestaan ​​tijdens de screeningsfase om een ​​resultaat te verifiëren.
• Elke acute laboratoriumafwijking bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname van de deelnemer aan de studie van een onderzoeksmiddel zou verhinderen.
• De deelnemer heeft een geschatte creatinineklaring <50 ml/minuut (min)/1,73 vierkante meter (m^2) via de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking.
• Deelnemers die momenteel deelnemen aan of verwachten geselecteerd te worden voor een andere interventionele studie.