Badanie mające na celu ocenę wpływu kabotegrawiru (CAB) i rylpiwiryny (RPV) w wstrzyknięciach długo działających (LA) po podaniu podskórnym (SC) w porównaniu z podaniem domięśniowym (IM) u dorosłych uczestników żyjących z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) Zakażenie w badaniu FLAIR

Kryteria przyjęcia:

• Zdolne do wyrażenia świadomej zgody w formie pisemnej (FLAIR i świadoma zgoda w badaniu dodatkowym)
• Kwalifikujący się uczestnicy muszą być na schemacie CAB LA + RPV LA przez co najmniej 12 miesięcy podczas badania FLAIR. Wszelkie zakłócenia w dawkowaniu podczas badania FLAIR należy omówić z monitorem medycznym w celu ostatecznego określenia kwalifikacji do badania częściowego.
• HIV-1 RNA w osoczu <50 c/mL podczas badania przesiewowego badania częściowego.
• Szczepienie przeciwko koronawirusowi 2 (SARS-COV-2) zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej w wywiadzie (lub dawkowanie przypominające) jest dozwolone przed badaniem przesiewowym w badaniu cząstkowym i będzie dozwolone podczas prowadzenia badania cząstkowego, o ile szczepionka (lub dawki przypominające) są nie podano w ciągu 14 dni od oceny obciążenia wirusologicznego (VL).
• Mężczyźni lub kobiety zakażone wirusem HIV-1 leczeni przeciwretrowirusowo (ART) w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane badaniem skriningowym RNA HIV-1 w osoczu >=1000 sześciennych (c)/ml
• Nieleczona wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi (mniej niż lub równo (<=10) dni wcześniejszej terapii jakimkolwiek lekiem przeciwretrowirusowym po rozpoznaniu zakażenia HIV-1). Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na inhibitor integrazy HIV lub nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy będzie wykluczająca

• Uczestniczki płci żeńskiej: Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży podczas badania przesiewowego i pierwszego dnia fazy indukcyjnej (co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG] w surowicy), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków dotyczy

  1. Potencjał niereprodukcyjny zdefiniowany jako:

     • Kobiety przed menopauzą z jednym z poniższych:
     • Udokumentowane podwiązanie jajowodów;
     • Udokumentowana histeroskopowa procedura okluzji jajowodów z dalszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów;
     • Usunięcie macicy; udokumentowane obustronne wycięcie jajników;
     • Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu zgodnym z menopauzą. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.
  2. potencjału rozrodczego i zgadza się na zastosowanie jednej z opcji wymienionych na zmodyfikowanej liście wysoce skutecznych metod unikania ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym (FRP) od 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przez cały okres badania i przez co najmniej 30 dni po odstawieniu wszystkich badanych leków doustnych i przez co najmniej 52 tygodnie po odstawieniu CAB LA i RPV LA.
• Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że uczestnicy rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji.
• Wszyscy uczestnicy badania powinni zostać poinformowani o bezpieczniejszych praktykach seksualnych, w tym o stosowaniu i stosunku korzyści do ryzyka skutecznych metod barierowych (przykład [np.] męskiej prezerwatywy) oraz o ryzyku przeniesienia wirusa HIV na niezakażonego partnera.
• We Francji uczestnik będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy jest członkiem lub beneficjentem kategorii zabezpieczenia społecznego.

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż 1 pomiar RNA HIV-1 w osoczu od 50 c/ml do <200 c/mL (blip wirusologiczny) w ciągu 24 tygodni przed badaniem cząstkowym Wizyta przesiewowa, która została zbadana i stwierdzono, że NIE ma związku z przyczynami alternatywnymi, w tym ostatnimi szczepieniami otrzymanymi w ciągu 4 tygodnie od wirusowego błysku lub NIE związane ze współistniejącą chorobą, która rozwinęła się w ciągu 2-4 tygodni od wirusowego błysku.
• Wszystkie wirusowe blipy, które wystąpiły w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym, należy omówić z monitorem medycznym, aby ocenić, czy taki uczestnik może zostać włączony do badania częściowego.
• Wszelkie podejrzewane niepowodzenie wirusologiczne (HIV-RNA 200 c/ml) określone podczas badania FLAIR.
• Uczestnicy planujący wymagać stosowania mostków ustnych podczas udziału w badaniu podrzędnym FLAIR.
• Uczestnik ma tatuaż lub inne schorzenia dermatologiczne obejmujące okolice brzucha lub pośladków, które mogą utrudniać interpretację reakcji w miejscu wstrzyknięcia.
• Każdy stan, który w opinii badacza może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków lub uniemożliwić uczestnikowi otrzymanie badanego leku.
• Każda kobieta w wieku rozrodczym, która jest w ciąży podczas badania przesiewowego, zostanie wykluczona z udziału w badaniu cząstkowym.
• Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które zajdą w ciążę podczas udziału w badaniu dodatkowym, będą musiały zostać wycofane z badania dodatkowego, ale będą mogły wrócić do badania FLAIR nadrzędnego, jeśli zostanie podpisany formularz świadomej zgody (ICF) dotyczący ciąży, oraz dostęp komercyjny nie jest dostępny w czasie ciąży
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią podczas badania.
• Wszelkie dowody w badaniu przesiewowym aktywnej choroby Centers for Disease and Prevention Control (CDC) w stadium 3, z wyjątkiem skórnego mięsaka Kaposiego niewymagającego leczenia ogólnoustrojowego lub historycznego lub obecnego skupiska różnicowania 4+ (CD4+) liczba komórek <200 komórek/ milimetr sześcienny (mm ^ 3) nie są wykluczające.
• Uczestnicy ze stwierdzoną umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby.
• Wszelkie istniejące wcześniej schorzenia fizyczne lub psychiczne (w tym zaburzenia związane z nadużywaniem substancji), które w opinii Badacza mogą zakłócać zdolność uczestnika do przestrzegania harmonogramu dawkowania i/lub oceny protokołów lub które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika.
• Uczestnicy uznani przez badacza za obarczonych wysokim ryzykiem napadów padaczkowych, w tym uczestnicy z niestabilnymi lub źle kontrolowanymi zaburzeniami napadowymi. Uczestnika, u którego w przeszłości występowały napady padaczkowe, można rozważyć włączenie do badania, jeśli badacz uważa, że ​​ryzyko nawrotu napadów jest niskie. Przed włączeniem do badania należy omówić wszystkie przypadki wcześniejszych napadów padaczkowych z lekarzem prowadzącym.
• Uczestnik, który w ocenie badacza stwarza znaczne ryzyko samobójstwa. Przy ocenie ryzyka samobójstwa należy wziąć pod uwagę niedawną historię zachowań samobójczych i/lub myśli samobójczych uczestnika.
• Uczestnik ma tatuaż lub inne schorzenie dermatologiczne w okolicy pośladkowej, które może utrudniać interpretację reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

• Dowód zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) na podstawie wyników badań przesiewowych w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty HBc), przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs) i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV ) w następujący sposób:

  • Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg są wykluczeni;
  • Uczestnicy z ujemnym wynikiem anty-HBs, ale z dodatnim wynikiem anty-HBc (ujemny status HBsAg) i z dodatnim wynikiem HBV DNA są wykluczeni.

• Osoby bezobjawowe z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) nie zostaną wykluczone, jednak badacze muszą dokładnie ocenić, czy wymagana jest terapia specyficzna dla zakażenia HCV; uczestnicy, u których przewiduje się, że będą wymagać leczenia HCV przed 48. tygodniem fazy podtrzymującej, muszą zostać wykluczeni. Leczenie HCV podczas badania może być dozwolone po 48. tygodniu, po konsultacji z monitorem medycznym. Uczestnicy ze współistniejącym zakażeniem HCV zostaną dopuszczeni do badań Fazy 3, jeśli:

  • Enzymy wątrobowe spełniają kryteria wstępne;
  • Choroba HCV została poddana odpowiednim badaniom, HCV nie jest zaawansowany i nie będzie wymagał leczenia przed wizytą w 48. tygodniu. Dodatkowe informacje (jeśli są dostępne) na temat uczestników ze współistniejącym zakażeniem HCV podczas badań przesiewowych powinny obejmować wyniki biopsji wątroby, fibroscan, USG lub innych ocen zwłóknienia, historię marskości wątroby lub innej zdekompensowanej choroby wątroby, wcześniejsze leczenie oraz harmonogram/plan HCV leczenie.
  • W przypadku, gdy ostatnie dane z biopsji lub obrazowania nie są dostępne lub są niejednoznaczne, do zweryfikowania kwalifikowalności zostanie wykorzystany wynik Fib-4.
  • Wynik Fib-4 > 3,25 wyklucza;
  • Wyniki Fib-4 1,45 - 3,25 wymagają konsultacji z Monitorem Medycznym. Zwłóknienie 4 Formuła wyniku: (Wiek * AST)/ (Płytki krwi * [pierwiastek kwadratowy z ALT]).
• Niestabilna choroba wątroby (zdefiniowana przez którekolwiek z następujących kryteriów: obecność wodobrzusza, encefalopatia, koagulopatia, hipoalbuminemia, żylaki przełyku lub żołądka lub uporczywa żółtaczka), znane nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub w inny sposób stabilna przewlekła wątroba) choroba według oceny badacza).
• Historia marskości wątroby ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby lub bez.
• Trwające lub klinicznie istotne zapalenie trzustki.
• Wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kiły (szybka reagina osocza [RPR]). Wykluczeni są uczestnicy z nieleczoną infekcją kiłą, definiowaną jako dodatni RPR bez jasnej dokumentacji leczenia. Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu RPR, którzy nie byli leczeni, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu co najmniej 30 dni po zakończeniu antybiotykoterapii w kierunku kiły.
• Trwający nowotwór inny niż skórny mięsak Kaposiego, rak podstawnokomórkowy lub wycięty, nieinwazyjny rak płaskonabłonkowy skóry lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, odbytu lub prącia; inne zlokalizowane nowotwory złośliwe wymagają zgody między badaczem a monitorem medycznym badania w celu włączenia uczestnika przed włączeniem do badania.
• Każdy stan, który w opinii badacza może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku lub uniemożliwiać uczestnikowi przyjmowanie badanego leku.
• Historia lub obecność alergii lub nietolerancji na badane leki lub ich składniki lub leki z ich klasy. Ponadto, jeśli heparyna jest stosowana podczas pobierania próbek farmakokinetycznych (PK), uczestnicy z historią nadwrażliwości na heparynę lub małopłytkowości wywołanej przez heparynę nie mogą być włączani.
• Obecna lub przewidywana potrzeba przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego.
• ALT >=3 razy górna granica normy (GGN).
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, zdefiniowana na podstawie historii/dowodów zastoinowej niewydolności serca, objawowej arytmii, dławicy piersiowej/niedokrwienia, zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) lub przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej (PTCA) lub jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby serca.
• Ekspozycja na eksperymentalny lek i/lub eksperymentalną szczepionkę w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania badanego czynnika lub dwukrotności czasu trwania efektu biologicznego badanego czynnika, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu (IP ).

• Leczenie dowolnym z następujących środków w ciągu 28 dni od badania przesiewowego:

  • radioterapia;
  • cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne;
  • leczenie gruźlicy (TB), z wyjątkiem leczenia utajonej gruźlicy izoniazydem;
  • Immunomodulatory, które zmieniają odpowiedzi immunologiczne (takie jak przewlekłe systemowe kortykosteroidy, interleukiny lub interferony).
• Leczenie szczepionką immunoterapeutyczną przeciwko HIV-1 w ciągu 90 dni od badania przesiewowego.
• Leczenie dowolnym środkiem, z wyjątkiem uznanej ART, jak dopuszczono powyżej, o udokumentowanej aktywności przeciwko HIV-1 w ciągu 28 dni od pierwszej dawki IP.
• Stosowanie leków, które są związane z Torsades de Pointes
• Wszelkie dowody pierwotnej oporności na nienukleazowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) (z wyjątkiem K103N, który jest dozwolony) lub jakakolwiek znana oporność na inhibitory integrazy z historycznych wyników testów oporności.
• Uczestnicy z dodatnim wynikiem na antygen ludzkich leukocytów (HLA)-B*5701 i niezdolni do stosowania szkieletu NRTI niezawierającego abakawiru (uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*5701 mogą zostać włączeni, jeśli stosują inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleazy (NRTI ) szkieletu niezawierającego abakawiru; uczestnicy z dodatnim wynikiem HLA-B*5701 mogą zostać wykluczeni z badania, jeśli lokalne dostarczenie alternatywnego szkieletu NRTI nie jest możliwe).
• Wszelkie potwierdzone nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 4. Pojedyncze powtórzenie testu jest dozwolone podczas fazy przesiewowej w celu zweryfikowania wyniku.
• Jakakolwiek ostra nieprawidłowość laboratoryjna podczas Badania przesiewowego, która w opinii Badacza wykluczałaby udział uczestnika w badaniu związku badanego.
• Uczestnik oszacował klirens kreatyniny <50 ml/minutę (min)/1,73 metr kwadratowy (m^2) za pomocą równania Współpracy Epidemiologicznej Chronicznej Choroby Nerek (CKD-EPI).
• Uczestnicy, którzy obecnie uczestniczą lub spodziewają się zostać wybrani do innego badania interwencyjnego.