Estudo para avaliar os efeitos de injeções de cabotegravir (CAB) e rilpivirina (RPV) de ação prolongada (LA) após administração subcutânea (SC) em comparação com administração intramuscular (IM) em participantes adultos vivendo com o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) Infecção no Estudo FLAIR

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado (FLAIR e consentimento informado específico do subestudo)
• Os participantes elegíveis devem estar no regime CAB LA + RPV LA por no mínimo 12 meses durante o estudo FLAIR. Quaisquer interrupções na dosagem durante o FLAIR devem ser discutidas com o Monitor Médico para uma determinação final de elegibilidade para o subestudo.
• Plasma HIV-1 RNA <50 c/mL na triagem do subestudo.
• Histórico de vacinação de coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-COV-2) (ou dosagem de reforço) é permitido antes da triagem do subestudo e será permitido durante a condução do subestudo, desde que a vacina (ou reforços) sejam não administrado dentro de 14 dias após as avaliações da carga virológica (CV).
• Homens ou mulheres infectados com HIV-1 virgens de terapia antirretroviral (ART) com 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Infecção por HIV-1 documentada por triagem de plasma de HIV-1 RNA >=1000 cúbicos (c)/mL
• Antirretroviral virgem (menos ou igual a (<=10) dias de terapia anterior com qualquer agente antirretroviral após um diagnóstico de infecção por HIV-1). Qualquer exposição anterior a um inibidor da integrase do HIV ou inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa será excludente

• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida na triagem e no primeiro dia da fase de indução (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] no soro), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições aplica-se

  1. Potencial não reprodutivo definido como:

     • Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes:
     • Laqueadura tubária documentada;
     • Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral;
     • Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada;
     • Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.
  2. potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a descontinuação de todos os medicamentos orais do estudo e por pelo menos 52 semanas após a descontinuação de CAB LA e RPV LA.
• O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos contraceptivos.
• Todos os participantes do estudo devem ser aconselhados sobre práticas sexuais mais seguras, incluindo o uso e benefício/risco de métodos de barreira eficazes (por exemplo [por exemplo,] preservativo masculino) e sobre o risco de transmissão do HIV a um parceiro não infectado.
• Na França, um participante será elegível para inclusão neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Critério de exclusão:

• Mais de 1 medição plasmática de RNA de HIV-1 50 c/mL a <200 c/mL (blip virológico) dentro de 24 semanas antes do subestudo Visita de triagem que foi investigada e NÃO associada a causas alternativas, incluindo vacinações recentes recebidas dentro 4 semanas após o blip viral ou NÃO associado a doença intercorrente que se desenvolveu dentro de 2-4 semanas após o blip viral.
• Todos os blips virais que ocorreram dentro de 24 semanas antes da triagem devem ser discutidos com o Monitor Médico para avaliar se tal participante pode se inscrever no subestudo.
• Qualquer suspeita de falha virológica (HIV-RNA 200 c/mL) conforme definido durante o estudo FLAIR.
• Participantes que planejam exigir ponte oral durante a participação no subestudo FLAIR.
• O participante tem uma tatuagem ou qualquer condição dermatológica sobre a região abdominal ou glútea que possa interferir na interpretação das reações no local da injeção.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção das drogas do estudo ou tornar o participante incapaz de receber a medicação do estudo.
• Qualquer mulher com potencial para engravidar que esteja grávida na triagem será excluída do subestudo.
• Qualquer mulher com potencial para engravidar que engravide durante o subestudo terá que ser retirada do subestudo, mas será permitida a transição de volta para o estudo FLAIR pai se um Formulário de Consentimento Informado (TCLE) específico para gravidez for assinado, e o acesso comercial não está disponível no momento da gravidez
• Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejam engravidar ou amamentar durante o estudo.
• Qualquer evidência na Triagem de uma doença ativa em Estágio 3 dos Centros de Controle de Doenças e Prevenção (CDC), exceto o sarcoma de Kaposi cutâneo que não requer terapia sistêmica ou cluster histórico ou atual de diferenciação 4+ (CD4+) contagem de células <200 células/milímetro cúbico (mm ^3) não são excludentes.
• Participantes com insuficiência hepática moderada a grave conhecida.
• Qualquer condição física ou mental pré-existente (incluindo transtorno de abuso de substâncias) que, na opinião do investigador, possa interferir na capacidade do participante de cumprir o cronograma de dosagem e/ou avaliações de protocolo ou que possa comprometer a segurança do participante.
• Participantes determinados pelo investigador como tendo alto risco de convulsões, incluindo participantes com um distúrbio convulsivo instável ou mal controlado. Um participante com histórico anterior de convulsão pode ser considerado para inscrição se o investigador acreditar que o risco de recorrência de convulsão é baixo. Todos os casos de história prévia de convulsão devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da inscrição.
• Participante que, na opinião do investigador, representa um risco significativo de suicídio. A história recente de comportamento suicida e/ou ideação suicida do participante deve ser considerada ao avaliar o risco de suicídio.
• O participante tem uma tatuagem ou outra condição dermatológica sobre a região glútea que pode interferir na interpretação das reações no local da injeção.

• Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com base nos resultados do teste de triagem para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo nuclear da hepatite B (anti HBc), anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs) e ácido desoxirribonucleico (DNA) do HBV ) do seguinte modo:

  • Excluem-se participantes positivos para HBsAg;
  • Os participantes negativos para anti-HBs, mas positivos para anti-HBc (status negativo de HBsAg) e positivos para HBV DNA são excluídos.

• Indivíduos assintomáticos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) não serão excluídos, no entanto, os investigadores devem avaliar cuidadosamente se é necessária terapia específica para infecção por HCV; os participantes que devem necessitar de tratamento com HCV antes da Semana 48 da Fase de Manutenção devem ser excluídos. O tratamento com VHC no estudo pode ser permitido após a Semana 48, após consulta com o Monitor Médico. Os participantes com co-infecção por HCV poderão entrar nos estudos de Fase 3 se:

  • As enzimas hepáticas atendem aos critérios de entrada;
  • A doença de HCV passou por investigação adequada, o HCV não está avançado e não requer tratamento antes da visita da semana 48. Informações adicionais (quando disponíveis) sobre participantes com coinfecção por HCV na triagem devem incluir resultados de qualquer biópsia hepática, fibroscan, ultrassom ou outra avaliação de fibrose, história de cirrose ou outra doença hepática descompensada, tratamento anterior e cronograma/plano para HCV tratamento.
  • Caso os dados recentes de biópsia ou imagem não estejam disponíveis ou sejam inconclusivos, a pontuação Fib-4 será usada para verificar a elegibilidade.
  • Uma pontuação Fib-4 > 3,25 é excludente;
  • As pontuações de Fib-4 de 1,45 a 3,25 requerem consulta ao Monitor Médico. Fibrose 4 Score Formula: (Idade * AST)/ (Plaquetas * [raiz quadrada de ALT]).
• Doença hepática instável (definida por qualquer um dos seguintes: presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente), anormalidades biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável doença por avaliação do investigador).
• História de cirrose hepática com ou sem co-infecção viral por hepatite.
• Pancreatite em curso ou clinicamente relevante.
• Todos os participantes serão testados para sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]). Participantes com infecção por sífilis não tratada, definida como um RPR positivo sem documentação clara do tratamento, são excluídos. Os participantes com teste de RPR positivo que não foram tratados podem ser rastreados novamente pelo menos 30 dias após o término do tratamento antibiótico para sífilis.
• Malignidade contínua diferente do sarcoma de Kaposi cutâneo, carcinoma basocelular ou carcinoma cutâneo escamoso não invasivo ressecado ou neoplasia intraepitelial cervical, anal ou peniana; outras malignidades localizadas requerem um acordo entre o investigador e o Monitor Médico do estudo para a inclusão do participante antes da inscrição.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga ou tornar o participante incapaz de receber a medicação do estudo.
• Histórico ou presença de alergia ou intolerância aos medicamentos do estudo ou seus componentes ou medicamentos de sua classe. Além disso, se a heparina for usada durante a amostragem farmacocinética (PK), os participantes com histórico de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina não devem ser incluídos.
• Necessidade atual ou prevista de anticoagulação crônica.
• ALT >=3 vezes o limite superior normal (LSN).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, definida pela história/evidência de insuficiência cardíaca congestiva, arritmia sintomática, angina/isquemia, cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) ou angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) ou qualquer doença cardíaca clinicamente significativa.
• Exposição a uma droga experimental e/ou vacina experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do agente de teste, ou duas vezes a duração do efeito biológico do agente de teste, o que for mais longo, antes da primeira dose do produto experimental (IP ).

• Tratamento com qualquer um dos seguintes agentes dentro de 28 dias após a triagem:

  • radioterapia;
  • agentes quimioterapêuticos citotóxicos;
  • terapia para tuberculose (TB), com exceção do tratamento de tuberculose latente com isoniazida;
  • Imunomoduladores que alteram as respostas imunes (como corticosteroides sistêmicos crônicos, interleucinas ou interferons).
• Tratamento com uma vacina imunoterapêutica contra o HIV-1 até 90 dias após a triagem.
• Tratamento com qualquer agente, exceto ART reconhecido conforme permitido acima, com atividade documentada contra o HIV-1 dentro de 28 dias após a primeira dose de IP.
• Uso de medicamentos associados a Torsades de Pointes
• Qualquer evidência de resistência primária a inibidores da transcriptase reversa não nuclease (NNRTIs) (exceto para K103N que é permitido) ou qualquer resistência conhecida a inibidores da Integrase a partir de resultados históricos de testes de resistência.
• Participantes positivos para antígeno leucocitário humano (HLA)-B*5701 e incapazes de usar um NRTI principal que não contenha abacavir (participantes positivos para HLA-B*5701 podem ser inscritos se usarem inibidores da transcriptase reversa da nuclease (NRTI ) que não contém abacavir; participantes positivos para HLA-B*5701 podem ser excluídos do estudo se não for possível o fornecimento local de um NRTI alternativo).
• Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 4 verificada. Uma única repetição do teste é permitida durante a Fase de Triagem para verificar um resultado.
• Qualquer anormalidade laboratorial aguda na triagem que, na opinião do investigador, impediria a participação do participante no estudo de um composto experimental.
• O participante estimou a depuração de creatinina <50 mL/minuto (min)/1,73 metro quadrado (m^2) por meio da equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI).
• Participantes que estão participando atualmente ou esperam ser selecionados para qualquer outro estudo de intervenção.