CMOP-regime og Chidamid i behandling av nylig diagnostisert perifert T-celle lymfom

Perifert T-celle lymfom (PTCL) stammer fra modne tymiske T-celler og er et svært heterogent og aggressivt non-Hodgkins lymfom (NHL). Den reviderte WHO-klassifiseringen fra 2016 deler PTCL inn i 4 hovedkategorier med over 30 undertyper, inkludert vanlige undertyper som anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), ALK-positivt/+ og ALK-negativt/-, angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) , og PTCL, ikke annet spesifisert (PTCL-NOS) . I 2020 var den estimerte globale forekomsten av nye NHL-pasienter over 540 000, med over 90 000 tilfeller i Kina. Sammenlignet med B-celle lymfomer har PTCL en lavere insidensrate, men andelen PTCL-pasienter i Kina er betydelig høyere enn i vestlige land med omtrent 21 %. Forekomsten av PTCL i Kina utgjør nesten 21 % av NHL, mye høyere enn det globale gjennomsnittet.

Foreløpig er det ingen enhetlig standardbehandling for innledende PTCL. Retningslinjene fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i USA og Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) anbefaler å bruke CHOP-regimet (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison) som førstelinjebehandling. CHOP-kuren er imidlertid hovedsakelig basert på behandlingserfaring med B-celle lymfomer, og mer effektive terapier må utforskes. I løpet av de siste tiårene har forskningsfremgangen i både grunnleggende og kliniske aspekter av PTCL vært sakte, med dårlige behandlingsresultater. Den totale responsraten for førstelinjebehandling er 50–70 %. Med unntak av ALCL, ALK(+), foreslås PTCL-pasienter som får induksjonsterapi å gjennomgå autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), men likevel er den totale responsraten fortsatt lav, med dårlig prognose. Bortsett fra ALCL, ALK+-pasienter, er fem-års total overlevelse (OS) for andre subtyper mindre enn 50 %, og PTCL-pasienter er utsatt for tilbakefall, med en tre-års OS-sannsynlighet på omtrent 20 %.

Den totale behandlingseffekten for PTCL-pasienter er fortsatt ikke ideell, og deres prognose har ikke forbedret seg de siste tiårene. Pasienter får ofte tilbakefall tidlig, med kortere progresjonsfri overlevelse (PFS) og OS. Genetiske mutasjoner, variasjoner og tumorforekomst og utvikling er nært beslektet, og det samme gjelder for epigenetisk regulering. Epigenetikk og genetikk bestemmer sammen kritiske trekk ved en svulst: heterogenitet, plastisitet, stamcellelignende egenskaper og immunflukt. Siden lymfomer ofte har epigenetiske mutasjoner, er det av vesentlig betydning å utforske nye behandlingsstrategier og utvikle målrettede legemidler basert på en dyp forståelse av patogenesen for å forbedre effekten av PTCL-behandling.

Siden både høyt metylert DNA og lite acetylerte histoner kan føre til en lukket kromatintilstand ved uavhengige mekanismer, noe som resulterer i demping av tumorsuppressorgener, har den kombinerte bruken av DNMT-hemmere og HDAC-hemmere sterk vitenskapelig støtte. Både DNMT-hemmere og HDAC-hemmere har en kjemosensibiliserende effekt. Acetylering endrer kromatinstrukturen, spiller en rolle i å regulere epigenetikk så vel som i kjemoterapisensibilisering, mens DNMT-hemmere kan øke følsomheten til lymfom som er resistent mot kjemoterapi. For tiden er kombinasjonen av AZA+HDACi i epigenetiske behandlinger blitt utforsket for lymfombehandling.

I den kliniske fase II-studien av Mitoxantrone Hydrochloride Liposome ble 108 pasienter med residiverende eller refraktær PTCL behandlet med Mitoxantrone Hydrochloride Liposome alene, og oppnådde en objektiv responsrate (ORR) på 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) og en fullstendig responsrate CRR) på 23,1 % (25/108). Median PFS var 8,5 måneder, og median OS var 22,8 måneder. Behandlingen ble godt tolerert og effektiv, noe som resulterte i regulatorisk godkjenning for Mitoxantrone Hydrochloride Liposome ved behandling av residiverende eller refraktære PTCL voksne pasienter. Basert på dette er CMOP-kuren, som er basert på Mitoxantrone Hydrochloride Liposome kombinert med Chidamid, verdt å utforske for initial PTCL-behandling.