CMOP-regimen og chidamid til behandling af nydiagnosticeret perifert T-celle lymfom

Perifert T-celle lymfom (PTCL) stammer fra modne thymus T-celler og er et meget heterogent og aggressivt non-Hodgkins lymfom (NHL). Den reviderede WHO-klassifikation fra 2016 inddeler PTCL i 4 hovedkategorier med over 30 undertyper, herunder almindelige undertyper såsom anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), ALK-positivt/+ og ALK-negativt/-, angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) , og PTCL, ikke andet specificeret (PTCL-NOS) . I 2020 var den estimerede globale forekomst af nye NHL-patienter over 540.000, med over 90.000 tilfælde i Kina. Sammenlignet med B-celle lymfomer har PTCL en lavere incidensrate, men PTCL-patienters andel i Kina er signifikant højere end i vestlige lande med ca. 21 %. Hyppigheden af ​​PTCL i Kina tegner sig for næsten 21% af NHL, meget højere end det globale gennemsnit.

I øjeblikket er der ingen samlet standardbehandling for initial PTCL. Retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i USA og Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) anbefaler at bruge CHOP-kuren (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison) som førstelinjebehandling. CHOP-kuren er dog hovedsageligt baseret på behandlingserfaring med B-celle lymfomer, og mere effektive terapier skal udforskes. I løbet af de sidste par årtier har forskningsfremskridt i både grundlæggende og kliniske aspekter af PTCL været langsom med dårlige behandlingsresultater. Den samlede responsrate af førstelinjebehandling er 50-70%. Bortset fra ALCL, ALK(+), foreslås PTCL-patienter, der modtager induktionsterapi, at gennemgå autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantationsbehandling (ASCT), men alligevel er den samlede responsrate stadig lav med en dårlig prognose. Bortset fra ALCL, ALK+-patienter er den femårige samlede overlevelsesrate for andre undertyper mindre end 50 %, og PTCL-patienter er tilbøjelige til at få tilbagefald, med en treårig OS-sandsynlighed på omkring 20 %.

Den samlede behandlingseffekt for PTCL-patienter er stadig ikke ideel, og deres prognose er ikke forbedret i løbet af de sidste par årtier. Patienter får ofte tilbagefald tidligt med en kortere progressionsfri overlevelse (PFS) og OS. Genetiske mutationer, variationer og tumorforekomst og udvikling er tæt forbundet, og det samme gælder for epigenetisk regulering. Epigenetik og genetik bestemmer i fællesskab kritiske træk ved en tumor: heterogenitet, plasticitet, stamcellelignende egenskaber og immunflugt. Da lymfomer ofte har epigenetiske mutationer, er udforskning af nye behandlingsstrategier og udvikling af målrettede lægemidler baseret på en dyb forståelse af patogenesen af ​​væsentlig betydning for at forbedre effektiviteten af ​​PTCL-behandling.

Da både højt methyleret DNA og lavacetylerede histoner kan føre til en lukket kromatintilstand ved uafhængige mekanismer, hvilket resulterer i dæmpning af tumorsuppressorgener, har den kombinerede anvendelse af DNMT-hæmmere og HDAC-hæmmere stærk videnskabelig støtte. Både DNMT-hæmmere og HDAC-hæmmere har en kemosensibiliserende effekt. Acetylering ændrer kromatinstrukturen, spiller en rolle i regulering af epigenetik såvel som i kemoterapisensibilisering, mens DNMT-hæmmere kan øge følsomheden af ​​lymfom, der er resistent over for kemoterapi. I øjeblikket er kombinationen af ​​AZA+HDACi i epigenetiske behandlinger blevet udforsket til lymfombehandling.

I det kliniske fase II-studie af Mitoxantrone Hydrochloride Liposome blev 108 patienter med recidiverende eller refraktær PTCL behandlet med Mitoxantrone Hydrochloride Liposome alene, hvilket opnåede en objektiv responsrate (ORR) på 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) og en komplet responsrate CRR) på 23,1 % (25/108). Median PFS var 8,5 måneder, og median OS var 22,8 måneder. Behandlingen var veltolereret og effektiv, hvilket resulterede i regulatorisk godkendelse af Mitoxantrone Hydrochloride Liposome til behandling af recidiverende eller refraktære PTCL voksne patienter. Baseret på dette er CMOP-kuren, som er baseret på Mitoxantrone Hydrochloride Liposome kombineret med Chidamid, værd at undersøge til indledende PTCL-behandling.