Schemat CMOP i chidamid w leczeniu nowo rozpoznanego chłoniaka z obwodowych komórek T

Chłoniak z obwodowych komórek T (PTCL) wywodzi się z dojrzałych komórek T grasicy i jest wysoce heterogennym i agresywnym chłoniakiem nieziarniczym (NHL). Zrewidowana klasyfikacja WHO z 2016 r. dzieli PTCL na 4 główne kategorie z ponad 30 podtypami, w tym wspólne podtypy, takie jak chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL), ALK-dodatni/+ i ALK-ujemny/-, angioimmunoblastyczny chłoniak T-komórkowy (AITL) i PTCL, nie określono inaczej (PTCL-NOS). W 2020 roku szacowana globalna częstość występowania nowych pacjentów z NHL wyniosła ponad 540 000, z czego ponad 90 000 w Chinach. W porównaniu z chłoniakami z limfocytów B, PTCL ma mniejszą częstość występowania, ale odsetek pacjentów z PTCL w Chinach jest znacznie wyższy niż w krajach zachodnich i wynosi około 21%. Częstość występowania PTCL w Chinach stanowi prawie 21% przypadków NHL, znacznie więcej niż średnia światowa.

Obecnie nie ma ujednoliconego standardowego leczenia początkowego PTCL. Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w USA i Chińskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (CSCO) zalecają stosowanie schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) jako leczenia pierwszego rzutu. Jednak schemat CHOP opiera się głównie na doświadczeniu w leczeniu chłoniaków z komórek B i należy zbadać bardziej skuteczne terapie. W ciągu ostatnich kilku dekad postęp badań zarówno w podstawowych, jak i klinicznych aspektach PTCL był powolny, a wyniki leczenia były słabe. Ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu wynosi 50%-70%. Z wyjątkiem ALCL, ALK(+), u pacjentów z PTCL otrzymujących terapię indukcyjną sugeruje się poddanie się autologicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT), ale mimo to ogólny odsetek odpowiedzi jest nadal niski, a rokowanie jest złe. Z wyjątkiem pacjentów z ALCL, ALK+, pięcioletnie przeżycie całkowite (OS) innych podtypów jest mniejsze niż 50%, a pacjenci z PTCL są podatni na nawroty, z prawdopodobieństwem trzyletniego OS wynoszącym około 20%.

Ogólny efekt leczenia pacjentów z PTCL nadal nie jest idealny, a ich rokowanie nie poprawiło się w ciągu ostatnich kilku dekad. Pacjenci często nawracają wcześnie, z krótszym czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i OS. Mutacje genetyczne, odmiany oraz występowanie i rozwój nowotworów są ze sobą ściśle powiązane i to samo dotyczy regulacji epigenetycznej. Epigenetyka i genetyka wspólnie określają krytyczne cechy guza: heterogeniczność, plastyczność, właściwości podobne do komórek macierzystych i ucieczkę immunologiczną. Ponieważ chłoniaki często mają mutacje epigenetyczne, badanie nowych strategii leczenia i opracowywanie leków celowanych w oparciu o głębokie zrozumienie patogenezy ma istotne znaczenie dla poprawy skuteczności leczenia PTCL.

Ponieważ zarówno wysoce metylowany DNA, jak i nisko acetylowane histony mogą prowadzić do zamkniętego stanu chromatyny za pomocą niezależnych mechanizmów, co skutkuje wyciszeniem genów supresorowych nowotworów, łączne stosowanie inhibitorów DNMT i inhibitorów HDAC ma silne poparcie naukowe. Zarówno inhibitory DNMT, jak i inhibitory HDAC mają działanie chemosensybilizujące. Acetylacja zmienia strukturę chromatyny, odgrywa rolę w regulacji epigenetyki oraz uwrażliwieniu na chemioterapię, podczas gdy inhibitory DNMT mogą zwiększać wrażliwość chłoniaków opornych na chemioterapię. Obecnie badano połączenie AZA + HDACi w leczeniu epigenetycznym w leczeniu chłoniaka.

W badaniu klinicznym II fazy dotyczącym liposomu chlorowodorku mitoksantronu 108 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie PTCL leczono samym liposomem chlorowodorku mitoksantronu, uzyskując odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszący 41,7% (32,3%, 51,5%) i odsetek odpowiedzi całkowitych ( CRR) 23,1% (25/108). Mediana PFS wynosiła 8,5 miesiąca, a mediana OS 22,8 miesiąca. Leczenie było dobrze tolerowane i skuteczne, co zaowocowało zatwierdzeniem przez organ regulacyjny liposomu chlorowodorku mitoksantronu w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie PTCL. Na tej podstawie warto zbadać schemat CMOP, który opiera się na liposomie chlorowodorku mitoksantronu w połączeniu z chidamidem, w celu wstępnego leczenia PTCL.