Režim CMOP a chidamid v léčbě nově diagnostikovaného periferního T-buněčného lymfomu

Periferní T-buněčný lymfom (PTCL) pochází ze zralých thymických T-buněk a je vysoce heterogenním a agresivním non-Hodgkinským lymfomem (NHL). Revidovaná klasifikace WHO z roku 2016 rozděluje PTCL do 4 hlavních kategorií s více než 30 podtypy, včetně běžných podtypů, jako je anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL), ALK-pozitivní/+ a ALK-negativní/-, angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL) a PTCL, jinak nespecifikováno (PTCL-NOS) . V roce 2020 byl odhadovaný celosvětový výskyt nových pacientů s NHL přes 540 000, z toho více než 90 000 případů v Číně. Ve srovnání s B-buněčnými lymfomy má PTCL nižší výskyt, ale podíl pacientů s PTCL v Číně je významně vyšší než v západních zemích, přibližně 21 %. Míra výskytu PTCL v Číně představuje téměř 21 % NHL, což je mnohem více, než je celosvětový průměr.

V současné době neexistuje jednotná standardní léčba počáteční PTCL. Pokyny National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v USA a Čínská společnost klinické onkologie (CSCO) doporučují používat režim CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison) jako léčbu první volby. Režim CHOP je však založen především na zkušenostech s léčbou B-buněčných lymfomů a je třeba prozkoumat účinnější terapie. V posledních několika desetiletích byl pokrok ve výzkumu v základních i klinických aspektech PTCL pomalý a se špatnými léčebnými výsledky. Celková míra odpovědi na léčbu první linie je 50 %–70 %. S výjimkou ALCL, ALK(+) se pacientům s PTCL, kteří dostávají indukční terapii, doporučuje podstoupit léčbu autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (ASCT), ale i tak je celková míra odpovědi stále nízká se špatnou prognózou. S výjimkou pacientů s ALCL, ALK+ je míra pětiletého celkového přežití (OS) u ostatních podtypů nižší než 50 % a pacienti s PTCL jsou náchylní k relapsu s tříletou pravděpodobností OS asi 20 %.

Celkový efekt léčby u pacientů s PTCL stále není ideální a jejich prognóza se v posledních několika desetiletích nezlepšila. Pacienti často relabují časně, s kratší dobou přežití bez progrese (PFS) a OS. Genetické mutace, variace a výskyt a vývoj nádoru spolu úzce souvisí a totéž platí pro epigenetickou regulaci. Epigenetika a genetika společně určují kritické rysy nádoru: heterogenitu, plasticitu, vlastnosti podobné kmenovým buňkám a imunitní únik. Vzhledem k tomu, že lymfomy mají často epigenetické mutace, má pro zlepšení účinnosti léčby PTCL zásadní význam zkoumání nových léčebných strategií a vývoj cílených léků založených na hlubokém porozumění patogenezi.

Protože jak vysoce methylovaná DNA, tak i nízko acetylované histony mohou vést k uzavřenému chromatinovému stavu nezávislými mechanismy, což vede k umlčení tumor supresorových genů, má kombinovaná aplikace inhibitorů DNMT a inhibitorů HDAC silnou vědeckou podporu. Jak inhibitory DNMT, tak inhibitory HDAC mají chemosenzibilizační účinek. Acetylace mění strukturu chromatinu, hraje roli v regulaci epigenetiky a také při senzibilizaci chemoterapie, zatímco inhibitory DNMT mohou zvýšit senzitivitu lymfomu rezistentního na chemoterapii. V současné době je pro léčbu lymfomů zkoumána kombinace AZA+HDACi v epigenetické léčbě.

Ve fázi II klinické studie mitoxantron hydrochloridu liposome bylo 108 pacientů s relabující nebo refrakterní PTCL léčeno samotným mitoxantron hydrochloridovým liposomem, přičemž bylo dosaženo míry objektivní odpovědi (ORR) 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) a míry kompletní odpovědi ( CRR) 23,1 % (25/108). Medián PFS byl 8,5 měsíce a medián OS byl 22,8 měsíce. Léčba byla dobře tolerována a účinná, což vedlo k regulačnímu schválení pro mitoxantron hydrochloridový liposom při léčbě relabujících nebo refrakterních dospělých pacientů s PTCL. Na základě toho stojí za to prozkoumat režim CMOP, který je založen na mitoxantron hydrochloridovém liposome kombinovaném s chidamidem pro počáteční léčbu PTCL.