Режим CMOP и хидамид в лечении впервые диагностированной периферической Т-клеточной лимфомы

Периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) происходит из зрелых Т-клеток тимуса и представляет собой крайне гетерогенную и агрессивную неходжкинскую лимфому (НХЛ). Пересмотренная классификация ВОЗ 2016 года делит ПТКЛ на 4 основные категории с более чем 30 подтипами, включая распространенные подтипы, такие как анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), ALK-положительный/+ и ALK-отрицательный/-, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL) , и PTCL, не указанные иначе (PTCL-NOS). В 2020 году оценочная глобальная заболеваемость новыми пациентами с НХЛ составила более 540 000, из них более 90 000 случаев в Китае. По сравнению с В-клеточными лимфомами ПТКЛ имеет более низкий уровень заболеваемости, но доля пациентов с ПТКЛ в Китае значительно выше, чем в западных странах, и составляет примерно 21%. Уровень заболеваемости ПТКЛ в Китае составляет почти 21% НХЛ, что намного выше, чем в среднем по миру.

В настоящее время не существует единого стандарта лечения начальной ПТКЛ. Рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) в США и Китайского общества клинической онкологии (CSCO) рекомендуют использовать схему CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) в качестве терапии первой линии. Тем не менее, схема CHOP в основном основана на опыте лечения В-клеточных лимфом, и необходимо изучить более эффективные методы лечения. За последние несколько десятилетий прогресс исследований как основных, так и клинических аспектов ПТКЛ был медленным, с плохими результатами лечения. Общий показатель ответа на лечение первой линии составляет 50-70%. За исключением пациентов с ALCL, ALK(+), пациентам с ПТКЛ, получающим индукционную терапию, предлагается пройти лечение аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ASCT), но даже в этом случае общая частота ответа остается низкой с плохим прогнозом. За исключением пациентов с ALCL, ALK+, пятилетняя общая выживаемость (OS) других подтипов составляет менее 50%, а пациенты с PTCL склонны к рецидивам с вероятностью трехлетней OS около 20%.

Общий эффект лечения пациентов с ПТКЛ все еще не идеален, и их прогноз не улучшился за последние несколько десятилетий. Пациенты часто рецидивируют рано, с более короткой выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью. Генетические мутации, вариации, возникновение и развитие опухолей тесно связаны, и то же самое верно для эпигенетической регуляции. Эпигенетика и генетика совместно определяют критические характеристики опухоли: гетерогенность, пластичность, сходство со стволовыми клетками и способность ускользать от иммунитета. Поскольку лимфомы часто имеют эпигенетические мутации, изучение новых стратегий лечения и разработка таргетных препаратов на основе глубокого понимания патогенеза имеет большое значение для повышения эффективности лечения ПТКЛ.

Поскольку как высоко метилированная ДНК, так и низкоацетилированные гистоны могут привести к закрытому состоянию хроматина с помощью независимых механизмов, что приводит к молчанию генов-супрессоров опухолей, комбинированное применение ингибиторов DNMT и ингибиторов HDAC имеет сильную научную поддержку. И ингибиторы DNMT, и ингибиторы HDAC обладают химиосенсибилизирующим действием. Ацетилирование изменяет структуру хроматина, играет роль в регуляции эпигенетики, а также в сенсибилизации химиотерапией, в то время как ингибиторы DNMT могут повышать чувствительность лимфомы, резистентной к химиотерапии. В настоящее время комбинация AZA + HDACi в эпигенетических методах лечения исследуется для лечения лимфомы.

В клиническом исследовании фазы II липосомы митоксантрона гидрохлорида 108 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ лечились только липосомой митоксантрона гидрохлорида, достигнув частоты объективного ответа (ЧОО) 41,7% (32,3%, 51,5%) и частоты полного ответа ( CRR) 23,1% (25/108). Медиана ВБП составила 8,5 мес, а медиана ОВ — 22,8 мес. Лечение было хорошо переносимым и эффективным, что привело к одобрению регулирующими органами липосом митоксантрона гидрохлорида для лечения рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ у взрослых пациентов. Исходя из этого, схема CMOP, основанная на липосоме гидрохлорида митоксантрона в сочетании с хидамидом, заслуживает изучения для начального лечения ПТКЛ.