CMOP-regime en chidamide bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd perifeer T-cellymfoom

Perifeer T-cellymfoom (PTCL) is afkomstig van rijpe T-cellen van de thymus en is een zeer heterogeen en agressief non-Hodgkin-lymfoom (NHL). De herziene WHO-classificatie van 2016 verdeelt PTCL in 4 hoofdcategorieën met meer dan 30 subtypen, waaronder veelvoorkomende subtypen zoals anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), ALK-positief/+ en ALK-negatief/-, angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL) , en PTCL, niet anders gespecificeerd (PTCL-NOS) . In 2020 bedroeg de geschatte wereldwijde incidentie van nieuwe NHL-patiënten meer dan 540.000, met meer dan 90.000 gevallen in China. In vergelijking met B-cellymfomen heeft PTCL een lagere incidentie, maar het aandeel PTCL-patiënten in China is met ongeveer 21% aanzienlijk hoger dan in westerse landen. De incidentie van PTCL in China is goed voor bijna 21% van de NHL, veel hoger dan het wereldwijde gemiddelde.

Momenteel is er geen uniforme standaardbehandeling voor initiële PTCL. De richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in de VS en de Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) bevelen het gebruik van het CHOP-regime (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison) aan als eerstelijnsbehandeling. Het CHOP-regime is echter voornamelijk gebaseerd op ervaring met de behandeling van B-cellymfomen, en effectievere therapieën moeten worden onderzocht. In de afgelopen decennia is de voortgang van het onderzoek naar zowel de fundamentele als de klinische aspecten van PTCL traag geweest, met slechte behandelresultaten. Het totale responspercentage van eerstelijnsbehandeling is 50% -70%. Met uitzondering van ALCL, ALK(+), wordt PTCL-patiënten die inductietherapie krijgen voorgesteld om autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT)-behandeling te ondergaan, maar toch is het algehele responspercentage nog steeds laag, met een slechte prognose. Behalve voor ALCL-, ALK+-patiënten is de vijfjaarsoverleving (OS) van andere subtypen minder dan 50%, en PTCL-patiënten zijn gevoelig voor terugval, met een driejaars OS-kans van ongeveer 20%.

Het algehele behandeleffect voor PTCL-patiënten is nog steeds niet ideaal en hun prognose is de afgelopen decennia niet verbeterd. Patiënten vallen vaak vroegtijdig terug, met een kortere progressievrije overleving (PFS) en OS. Genetische mutaties, variaties en het optreden en de ontwikkeling van tumoren zijn nauw met elkaar verbonden, en hetzelfde geldt voor epigenetische regulatie. Epigenetica en genetica bepalen samen kritische kenmerken van een tumor: heterogeniteit, plasticiteit, stamcelachtige eigenschappen en immuunontsnapping. Aangezien lymfomen vaak epigenetische mutaties hebben, is het verkennen van nieuwe behandelingsstrategieën en het ontwikkelen van gerichte geneesmiddelen op basis van een diepgaand begrip van de pathogenese van groot belang voor het verbeteren van de werkzaamheid van PTCL-behandeling.

Aangezien zowel sterk gemethyleerd DNA als laaggeacetyleerde histonen door onafhankelijke mechanismen kunnen leiden tot een gesloten chromatinetoestand, wat resulteert in het tot zwijgen brengen van tumorsuppressorgenen , heeft de gecombineerde toepassing van DNMT-remmers en HDAC-remmers sterke wetenschappelijke ondersteuning. Zowel DNMT-remmers als HDAC-remmers hebben een chemosensibiliserend effect. Acetylatie verandert de chromatinestructuur, speelt een rol bij het reguleren van epigenetica en bij sensibilisatie door chemotherapie, terwijl DNMT-remmers de gevoeligheid van lymfoom dat resistent is tegen chemotherapie kunnen verhogen. Momenteel is de combinatie van AZA + HDACi in epigenetische behandelingen onderzocht voor de behandeling van lymfoom.

In de klinische fase II-studie van Mitoxantron Hydrochloride Liposome werden 108 patiënten met recidiverende of refractaire PTCL alleen behandeld met Mitoxantron Hydrochloride Liposome, waarbij een objectief responspercentage (ORR) werd bereikt van 41,7% (32,3%, 51,5%) en een volledig responspercentage ( CRR) van 23,1% (25/108). De mediane PFS was 8,5 maanden en de mediane OS was 22,8 maanden. De behandeling werd goed verdragen en was doeltreffend, wat resulteerde in goedkeuring door de regelgevende instanties voor Mitoxantron Hydrochloride Liposome bij de behandeling van recidiverende of refractaire volwassen PTCL-patiënten. Op basis hiervan is het CMOP-regime, dat is gebaseerd op Mitoxantron Hydrochloride Liposome gecombineerd met Chidamide, het onderzoeken waard voor een eerste PTCL-behandeling.