Regime CMOP e Chidamida no Tratamento de Linfoma Periférico de Células T Recentemente Diagnosticado

O linfoma de células T periféricas (PTCL) origina-se de células T tímicas maduras e é um linfoma não-Hodgkin (LNH) altamente heterogêneo e agressivo. A classificação revisada da OMS de 2016 divide PTCL em 4 categorias principais com mais de 30 subtipos, incluindo subtipos comuns, como linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), ALK-positivo/+ e ALK-negativo/-, linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) , e PTCL, não especificado de outra forma (PTCL-NOS). Em 2020, a incidência global estimada de novos pacientes com NHL foi de mais de 540.000, com mais de 90.000 casos na China. Comparado com os linfomas de células B, o PTCL tem uma taxa de incidência menor, mas a proporção de pacientes com PTCL na China é significativamente maior do que nos países ocidentais, aproximadamente 21%. A taxa de incidência de PTCL na China é responsável por quase 21% do NHL, muito superior à média global.

Atualmente, não há tratamento padrão unificado para PTCL inicial. As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nos EUA e a Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) recomendam o uso do esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) como tratamento de primeira linha. No entanto, o esquema CHOP é baseado principalmente na experiência de tratamento com linfomas de células B, e terapias mais eficazes precisam ser exploradas. Nas últimas décadas, o progresso da pesquisa nos aspectos básicos e clínicos do PTCL tem sido lento, com resultados de tratamento ruins. A taxa de resposta geral do tratamento de primeira linha é de 50% a 70%. Exceto para ALCL, ALK(+), pacientes com PTCL recebendo terapia de indução são sugeridos para tratamento de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT), mas, mesmo assim, a taxa de resposta geral ainda é baixa, com prognóstico ruim. Exceto para ALCL, pacientes ALK+, a taxa de sobrevida global (OS) em cinco anos de outros subtipos é inferior a 50%, e os pacientes PTCL são propensos a recaídas, com uma probabilidade de OS de três anos de cerca de 20%.

O efeito geral do tratamento para pacientes com PTCL ainda não é ideal e seu prognóstico não melhorou nas últimas décadas. Os pacientes geralmente recaem precocemente, com uma sobrevida livre de progressão (PFS) e OS mais curtas. Mutações genéticas, variações e ocorrência e desenvolvimento de tumores estão intimamente relacionados, e o mesmo é verdade para a regulação epigenética. A epigenética e a genética determinam em conjunto as características críticas de um tumor: heterogeneidade, plasticidade, propriedades semelhantes às células-tronco e escape imunológico. Como os linfomas geralmente têm mutações epigenéticas, explorar novas estratégias de tratamento e desenvolver medicamentos direcionados com base em uma compreensão profunda da patogênese é de importância significativa para melhorar a eficácia do tratamento do PTCL.

Uma vez que o DNA altamente metilado e as histonas acetiladas baixas podem levar a um estado de cromatina fechada por mecanismos independentes, resultando no silenciamento de genes supressores de tumor, a aplicação combinada de inibidores de DNMT e inibidores de HDAC tem forte suporte científico. Ambos os inibidores de DNMT e inibidores de HDAC têm um efeito quimiossensibilizante. A acetilação altera a estrutura da cromatina, desempenha um papel na regulação da epigenética, bem como na sensibilização da quimioterapia, enquanto os inibidores da DNMT podem aumentar a sensibilidade do linfoma resistente à quimioterapia. Atualmente, a combinação de AZA+HDACi em tratamentos epigenéticos tem sido explorada para o tratamento de linfomas.

No estudo clínico de fase II do lipossoma de cloridrato de mitoxantrona, 108 pacientes com PTCL recidivante ou refratário foram tratados apenas com lipossoma de cloridrato de mitoxantrone, alcançando uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 41,7% (32,3%, 51,5%) e uma taxa de resposta completa ( CRR) de 23,1% (25/108). A PFS mediana foi de 8,5 meses e a SG mediana foi de 22,8 meses. O tratamento foi bem tolerado e eficaz, resultando na aprovação regulatória do lipossoma de cloridrato de mitoxantrona no tratamento de pacientes adultos com PTCL recidivante ou refratário. Com base nisso, vale a pena explorar o regime CMOP, que é baseado no lipossoma de cloridrato de mitoxantrona combinado com quidamida, para tratamento inicial de PTCL.