Regime CMOP e chidamide nel trattamento del linfoma periferico a cellule T di nuova diagnosi

Il linfoma a cellule T periferiche (PTCL) origina da cellule T timiche mature ed è un linfoma non-Hodgkin (NHL) altamente eterogeneo e aggressivo. La classificazione dell'OMS rivista nel 2016 suddivide il PTCL in 4 categorie principali con oltre 30 sottotipi, inclusi sottotipi comuni come linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), ALK-positivo/+ e ALK-negativo/-, linfoma a cellule T angioimmunoblastico (AITL) , e PTCL, non altrimenti specificato (PTCL-NOS) . Nel 2020, l'incidenza globale stimata di nuovi pazienti con NHL era di oltre 540.000, con oltre 90.000 casi in Cina. Rispetto ai linfomi a cellule B, il PTCL ha un tasso di incidenza inferiore, ma la percentuale di pazienti affetti da PTCL in Cina è significativamente più alta rispetto ai paesi occidentali, pari a circa il 21%. Il tasso di incidenza di PTCL in Cina rappresenta quasi il 21% di NHL, molto più alto della media globale.

Attualmente non esiste un trattamento standard unificato per il PTCL iniziale. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) negli Stati Uniti e la Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) raccomandano l'uso del regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) come trattamento di prima linea. Tuttavia, il regime CHOP si basa principalmente sull'esperienza di trattamento dei linfomi a cellule B e devono essere esplorate terapie più efficaci. Negli ultimi decenni, i progressi della ricerca sugli aspetti di base e clinici del PTCL sono stati lenti, con scarsi risultati terapeutici. Il tasso di risposta globale del trattamento di prima linea è del 50%-70%. Fatta eccezione per ALCL, i pazienti con ALK (+), PTCL che ricevono la terapia di induzione sono suggeriti di sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), ma anche così, il tasso di risposta complessivo è ancora basso, con una prognosi infausta. Fatta eccezione per i pazienti con ALCL, ALK+, il tasso di sopravvivenza globale (OS) a cinque anni di altri sottotipi è inferiore al 50% e i pazienti con PTCL sono soggetti a recidiva, con una probabilità di OS a tre anni di circa il 20%.

L'effetto complessivo del trattamento per i pazienti con PTCL non è ancora ideale e la loro prognosi non è migliorata negli ultimi decenni. I pazienti spesso ricadono precocemente, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS più brevi. Le mutazioni genetiche, le variazioni e l'insorgenza e lo sviluppo del tumore sono strettamente correlati e lo stesso vale per la regolazione epigenetica. L'epigenetica e la genetica determinano congiuntamente le caratteristiche critiche di un tumore: eterogeneità, plasticità, proprietà simili alle cellule staminali e fuga immunitaria. Poiché i linfomi hanno spesso mutazioni epigenetiche, l'esplorazione di nuove strategie terapeutiche e lo sviluppo di farmaci mirati basati su una profonda comprensione della patogenesi è di notevole importanza per migliorare l'efficacia del trattamento PTCL.

Poiché sia ​​il DNA altamente metilato che gli istoni a basso acetilazione possono portare a uno stato di cromatina chiuso mediante meccanismi indipendenti, con conseguente silenziamento dei geni oncosoppressori , l'applicazione combinata di inibitori DNMT e inibitori HDAC ha un forte supporto scientifico. Sia gli inibitori DNMT che gli inibitori HDAC hanno un effetto chemiosensibilizzante. L'acetilazione modifica la struttura della cromatina, svolge un ruolo nella regolazione dell'epigenetica e nella sensibilizzazione alla chemioterapia, mentre gli inibitori del DNMT possono aumentare la sensibilità del linfoma resistente alla chemioterapia. Attualmente, la combinazione di AZA + HDACi nei trattamenti epigenetici è stata esplorata per il trattamento del linfoma.

Nello studio clinico di fase II sul mitoxantrone cloridrato liposoma, 108 pazienti con PTCL recidivato o refrattario sono stati trattati con il solo mitoxantrone cloridrato liposoma, ottenendo un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 41,7% (32,3%, 51,5%) e un tasso di risposta completa ( CRR) del 23,1% (25/108). La PFS mediana era di 8,5 mesi e la OS mediana era di 22,8 mesi. Il trattamento è stato ben tollerato ed efficace, con conseguente approvazione normativa per Mitoxantrone Hydrochloride Liposoma nel trattamento di pazienti adulti con PTCL recidivato o refrattario. Sulla base di ciò, vale la pena esplorare il regime CMOP, che si basa sul mitoxantrone cloridrato liposoma combinato con la chidamide, per il trattamento iniziale del PTCL.