CMOP-regimen och chidamid vid behandling av nyligen diagnostiserat perifert T-cellslymfom

Perifert T-cellslymfom (PTCL) härstammar från mogna tymiska T-celler och är ett mycket heterogent och aggressivt non-Hodgkins lymfom (NHL). 2016 års reviderade WHO-klassificering delar in PTCL i fyra huvudkategorier med över 30 subtyper, inklusive vanliga subtyper som anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL), ALK-positivt/+ och ALK-negativt/-, angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL) , och PTCL, ej annat specificerat (PTCL-NOS) . År 2020 var den uppskattade globala förekomsten av nya NHL-patienter över 540 000, med över 90 000 fall i Kina. Jämfört med B-cellslymfom har PTCL en lägre incidens, men andelen PTCL-patienter i Kina är betydligt högre än i västerländska länder med cirka 21 %. Incidensen av PTCL i Kina står för nästan 21 % av NHL, mycket högre än det globala genomsnittet.

För närvarande finns det ingen enhetlig standardbehandling för initial PTCL. Riktlinjerna för National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i USA och Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) rekommenderar användning av CHOP-regimen (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison) som förstahandsbehandling. CHOP-regimen är dock huvudsakligen baserad på behandlingserfarenhet med B-cellslymfom, och effektivare terapier behöver utforskas. Under de senaste decennierna har forskningsframstegen i både grundläggande och kliniska aspekter av PTCL varit långsamma, med dåliga behandlingsresultat. Den totala svarsfrekvensen för förstahandsbehandling är 50–70 %. Förutom ALCL, ALK(+), föreslås PTCL-patienter som får induktionsterapi genomgå autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT), men ändå är den totala svarsfrekvensen fortfarande låg, med en dålig prognos. Förutom ALCL, ALK+-patienter är femårsöverlevnaden (OS) för andra subtyper mindre än 50 % och PTCL-patienter är benägna att återfalla, med en treårig OS-sannolikhet på cirka 20 %.

Den totala behandlingseffekten för PTCL-patienter är fortfarande inte idealisk, och deras prognos har inte förbättrats under de senaste decennierna. Patienter återfaller ofta tidigt, med en kortare progressionsfri överlevnad (PFS) och OS. Genetiska mutationer, variationer och tumörförekomst och utveckling är nära besläktade, och detsamma gäller för epigenetisk reglering. Epigenetik och genetik bestämmer tillsammans kritiska egenskaper hos en tumör: heterogenitet, plasticitet, stamcellsliknande egenskaper och immunflykt. Eftersom lymfom ofta har epigenetiska mutationer, är det av stor betydelse att utforska nya behandlingsstrategier och utveckla riktade läkemedel baserade på en djup förståelse av patogenesen för att förbättra effekten av PTCL-behandling.

Eftersom både högmetylerat DNA och lågacetylerade histoner kan leda till ett stängt kromatintillstånd genom oberoende mekanismer, vilket resulterar i att tumörsuppressorgenerna tystas, har den kombinerade applikationen av DNMT-hämmare och HDAC-hämmare starkt vetenskapligt stöd. Både DNMT-hämmare och HDAC-hämmare har en kemosensibiliserande effekt. Acetylering förändrar kromatinstrukturen, spelar en roll för att reglera epigenetik såväl som vid kemoterapisensibilisering, medan DNMT-hämmare kan öka känsligheten hos lymfom som är resistent mot kemoterapi. För närvarande har kombinationen av AZA+HDACi i epigenetiska behandlingar undersökts för behandling av lymfom.

I den kliniska fas II-studien av Mitoxantrone Hydrochloride Liposome behandlades 108 patienter med recidiverande eller refraktär PTCL med enbart Mitoxantrone Hydrochloride Liposome, vilket uppnådde en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) och en fullständig svarsfrekvens CRR) på 23,1 % (25/108). Median PFS var 8,5 månader och median OS var 22,8 månader. Behandlingen tolererades väl och var effektiv, vilket resulterade i myndighetsgodkännande för Mitoxantrone Hydrochloride Liposome vid behandling av recidiverande eller refraktär PTCL vuxna patienter. Baserat på detta är CMOP-kuren, som är baserad på Mitoxantrone Hydrochloride Liposome kombinerad med Chidamid, värd att utforska för initial PTCL-behandling.