Régimen CMOP y chidamida en el tratamiento del linfoma periférico de células T recién diagnosticado

El linfoma de células T periféricas (PTCL) se origina a partir de células T tímicas maduras y es un linfoma no Hodgkin (LNH) altamente heterogéneo y agresivo. La clasificación revisada de la OMS de 2016 divide el PTCL en 4 categorías principales con más de 30 subtipos, incluidos subtipos comunes como el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), ALK positivo/+ y ALK negativo/-, linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) , y PTCL, no especificado de otro modo (PTCL-NOS) . En 2020, la incidencia mundial estimada de nuevos pacientes con LNH superó los 540 000, con más de 90 000 casos en China. En comparación con los linfomas de células B, el PTCL tiene una tasa de incidencia más baja, pero la proporción de pacientes con PTCL en China es significativamente mayor que en los países occidentales, aproximadamente un 21 %. La tasa de incidencia de PTCL en China representa casi el 21% de NHL, mucho más alta que el promedio mundial.

Actualmente, no existe un tratamiento estándar unificado para el PTCL inicial. Las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) en los EE. UU. y la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) recomiendan usar el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) como tratamiento de primera línea. Sin embargo, el régimen CHOP se basa principalmente en la experiencia de tratamiento con linfomas de células B y es necesario explorar terapias más efectivas. En las últimas décadas, el progreso de la investigación en los aspectos básicos y clínicos del PTCL ha sido lento, con resultados de tratamiento deficientes. La tasa de respuesta general del tratamiento de primera línea es del 50% al 70%. A excepción de ALCL, ALK(+), se sugiere que los pacientes con PTCL que reciben terapia de inducción se sometan a un tratamiento de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), pero aun así, la tasa de respuesta general sigue siendo baja, con un mal pronóstico. A excepción de los pacientes ALCL, ALK+, la tasa de supervivencia general (SG) a cinco años de otros subtipos es inferior al 50 %, y los pacientes con PTCL son propensos a recaer, con una probabilidad de SG a tres años de alrededor del 20 %.

El efecto general del tratamiento para los pacientes con PTCL aún no es ideal y su pronóstico no ha mejorado en las últimas décadas. Los pacientes a menudo recaen temprano, con una supervivencia libre de progresión (SSP) y una SG más cortas. Las mutaciones genéticas, las variaciones y la aparición y el desarrollo de tumores están estrechamente relacionadas, y lo mismo ocurre con la regulación epigenética. La epigenética y la genética determinan conjuntamente las características críticas de un tumor: heterogeneidad, plasticidad, propiedades similares a las de las células madre y escape inmunitario. Dado que los linfomas a menudo tienen mutaciones epigenéticas, la exploración de nuevas estrategias de tratamiento y el desarrollo de fármacos dirigidos basados ​​en una comprensión profunda de la patogénesis es de gran importancia para mejorar la eficacia del tratamiento de PTCL.

Dado que tanto el ADN altamente metilado como las histonas poco acetiladas pueden conducir a un estado de cromatina cerrada por mecanismos independientes, lo que resulta en el silenciamiento de los genes supresores de tumores, la aplicación combinada de inhibidores de DNMT e inhibidores de HDAC tiene un fuerte respaldo científico. Tanto los inhibidores de DNMT como los inhibidores de HDAC tienen un efecto quimiosensibilizante. La acetilación cambia la estructura de la cromatina, desempeña un papel en la regulación de la epigenética y en la sensibilización a la quimioterapia, mientras que los inhibidores de DNMT pueden mejorar la sensibilidad del linfoma resistente a la quimioterapia. Actualmente, se ha explorado la combinación de AZA+HDACi en tratamientos epigenéticos para el tratamiento de linfomas.

En el estudio clínico de Fase II del liposoma de clorhidrato de mitoxantrona, 108 pacientes con PTCL en recaída o refractario fueron tratados con liposoma de clorhidrato de mitoxantrona solo, logrando una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) y una tasa de respuesta completa ( TRC) del 23,1% (25/108). La mediana de SLP fue de 8,5 meses y la mediana de SG fue de 22,8 meses. El tratamiento fue bien tolerado y eficaz, lo que resultó en la aprobación regulatoria para el liposoma de clorhidrato de mitoxantrona en el tratamiento de pacientes adultos con PTCL recidivante o refractario. En base a esto, vale la pena explorar el régimen CMOP, que se basa en el liposoma de clorhidrato de mitoxantrona combinado con chidamida, para el tratamiento inicial de PTCL.