CMOP-Regime und Chidamid bei der Behandlung neu diagnostizierter peripherer T-Zell-Lymphome

Das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) entsteht aus reifen Thymus-T-Zellen und ist ein äußerst heterogenes und aggressives Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Die 2016 überarbeitete WHO-Klassifikation unterteilt PTCL in vier Hauptkategorien mit über 30 Subtypen, darunter häufige Subtypen wie anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), ALK-positiv/+ und ALK-negativ/-, angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL). und PTCL, sofern nicht anders angegeben (PTCL-NOS) . Im Jahr 2020 lag die geschätzte weltweite Inzidenz neuer NHL-Patienten bei über 540.000, davon über 90.000 Fälle in China. Im Vergleich zu B-Zell-Lymphomen weist PTCL eine geringere Inzidenzrate auf, allerdings ist der Anteil der PTCL-Patienten in China mit etwa 21 % deutlich höher als in westlichen Ländern. Die Inzidenzrate von PTCL in China macht fast 21 % des NHL aus und liegt damit weit über dem weltweiten Durchschnitt.

Derzeit gibt es keine einheitliche Standardbehandlung für die anfängliche PTCL. Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in den USA und der Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) empfehlen die Verwendung des CHOP-Regimes (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) als Erstbehandlung. Das CHOP-Regime basiert jedoch hauptsächlich auf Behandlungserfahrungen mit B-Zell-Lymphomen und es müssen wirksamere Therapien erforscht werden. In den letzten Jahrzehnten waren die Forschungsfortschritte sowohl bei den grundlegenden als auch bei den klinischen Aspekten von PTCL langsam und führten zu schlechten Behandlungsergebnissen. Die Gesamtansprechrate der Erstlinienbehandlung beträgt 50–70 %. Mit Ausnahme von ALCL, ALK(+) und PTCL-Patienten, die eine Induktionstherapie erhalten, wird empfohlen, sich einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT) zu unterziehen. Dennoch ist die Gesamtansprechrate immer noch niedrig und die Prognose schlecht. Mit Ausnahme von ALCL- und ALK+-Patienten beträgt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) anderer Subtypen weniger als 50 %, und PTCL-Patienten neigen zu Rückfällen, wobei die 3-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit bei etwa 20 % liegt.

Der Gesamteffekt der Behandlung für PTCL-Patienten ist immer noch nicht ideal und ihre Prognose hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht verbessert. Patienten erleiden häufig früh einen Rückfall und weisen ein kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS) und ein kürzeres OS auf. Genetische Mutationen, Variationen sowie das Auftreten und die Entwicklung von Tumoren hängen eng zusammen, und das Gleiche gilt für die epigenetische Regulation. Epigenetik und Genetik bestimmen gemeinsam entscheidende Merkmale eines Tumors: Heterogenität, Plastizität, stammzellähnliche Eigenschaften und Immunflucht. Da Lymphome häufig epigenetische Mutationen aufweisen, ist die Erforschung neuer Behandlungsstrategien und die Entwicklung zielgerichteter Medikamente auf der Grundlage eines tiefen Verständnisses der Pathogenese von erheblicher Bedeutung für die Verbesserung der Wirksamkeit der PTCL-Behandlung.

Da sowohl hoch methylierte DNA als auch niedrig acetylierte Histone durch unabhängige Mechanismen zu einem geschlossenen Chromatinzustand führen können, was zur Stummschaltung von Tumorsuppressorgenen führt, hat die kombinierte Anwendung von DNMT-Inhibitoren und HDAC-Inhibitoren starke wissenschaftliche Unterstützung. Sowohl DNMT-Inhibitoren als auch HDAC-Inhibitoren haben eine chemosensibilisierende Wirkung. Acetylierung verändert die Chromatinstruktur, spielt eine Rolle bei der Regulierung der Epigenetik sowie bei der Chemotherapie-Sensibilisierung, während DNMT-Inhibitoren die Empfindlichkeit von Lymphomen erhöhen können, die gegen Chemotherapie resistent sind. Derzeit wird die Kombination von AZA+HDACi in epigenetischen Behandlungen für die Behandlung von Lymphomen untersucht.

In der klinischen Phase-II-Studie zu Mitoxantronhydrochlorid-Liposomen wurden 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL mit Mitoxantronhydrochlorid-Liposom allein behandelt und erreichten eine objektive Ansprechrate (ORR) von 41,7 % (32,3 %, 51,5 %) und eine vollständige Ansprechrate ( CRR) von 23,1 % (25/108). Das mittlere PFS betrug 8,5 Monate und das mittlere OS 22,8 Monate. Die Behandlung war gut verträglich und wirksam, was zur behördlichen Zulassung von Mitoxantronhydrochlorid-Liposomen zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären erwachsenen PTCL-Patienten führte. Auf dieser Grundlage ist das CMOP-Regime, das auf Mitoxantron-Hydrochlorid-Liposomen in Kombination mit Chidamid basiert, für die anfängliche PTCL-Behandlung eine Erkundung wert.