Enfortumab Vedotin Planlegg deeskalering ved metastatisk urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

EV monoterapi hovedkohort:

• Pasienter må ha histologisk og radiografisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon i henhold til RECIST-kriterier v1.1
• Planlagt å motta EV som standard behandling for avansert urotelkreft
• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Tidligere systemisk behandling må ha fullført minst 14 dager før behandlingsstart.
• Alder > 18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og HIPAA-samtykkedokument
• Arkivert tumorbioprøve (når tilgjengelig) må anskaffes for korrelativ evaluering. Hvis svulstvev ikke er tilgjengelig eller tilgjengelig til tross for innsats i god tro, kan pasienten fortsatt behandles under studien. Formalinfiksert parafininnstøpt [FFPE] vevsblokk(er) eller minst 15 ubakte, ufargede objektglass er nødvendig. Vevsprøver tatt fra en metastatisk lesjon før start av screening er akseptable.

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor.

  • Absolutt nøytrofiltall > 1000/mm3 med mindre pasienten har konstitusjonell nøytropeni
  • Blodplater > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL
  • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) <2,5X øvre normalgrense (ULN) eller <3,5X ULN hvis levermetastaser
  • Kreatininclearance >20 ml/min

EV/pembrolizumab arm:

• Pasienter må ha histologisk og radiografisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon i henhold til RECIST-kriterier v1.1
• Planlagt å motta EV/pembrolizumab som standardbehandling for avansert urotelkreft
• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Tidligere systemisk behandling må ha fullført minst 14 dager før behandlingsstart.
• Alder > 18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og HIPAA-samtykkedokument
• Arkivert tumorbioprøve (når tilgjengelig) må anskaffes for korrelativ evaluering. Hvis svulstvev ikke er tilgjengelig eller tilgjengelig til tross for innsats i god tro, kan pasienten fortsatt behandles under studien. Formalinfikserte, parafininnstøpte [FFPE]-vevsblokk(er) eller minst 15 ubakte, ufargede objektglass er nødvendig. Vevsprøver tatt fra en metastatisk lesjon før start av screening er akseptable.

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor.

  • Absolutt nøytrofiltall > 1000/mm3 med mindre pasienten har konstitusjonell nøytropeni
  • Blodplater > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL
  • ALAT og ASAT <2,5X ULN eller <3,5X ULN hvis levermetastaser
  • Kreatininclearance >20 ml/min

Ekskluderingskriterier:

Både EV monoterapi og EV/pembrolizumab armer:

• Pasienter som tidligere har mottatt monometylauristatin E (MMAE)-baserte antistoff-legemiddelkonjugater (ADC) for urotelkreft.
• Grad 2 eller høyere baseline sensorisk eller motorisk nevropati.
• Ukontrollert diabetes (HbA1c >8 %)

• Pasienter med ukontrollerte og ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

  • Forutgående stråling til CNS-metastaser er tillatt.
  • Tidligere CNS-sykdom som har respondert på tidligere systemisk terapi er kun tillatt dersom ingen tilbakefall.
  • Pasienten bør ikke ha leptomeningeal sykdom
  • CNS-metastaser har vært klinisk stabile i minst 6 uker før screening og baseline-skanninger viser ingen tegn på ny eller forstørret metastase.
  • Ved behov for steroidbehandling for CNS-metastaser, er pasienten på stabil dose < 20 mg/dag av prednison eller tilsvarende i minst 2 uker før behandlingsstart
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv ubehandlet infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, symptomatisk ukontrollert hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Personer med en historie med en annen invasiv malignitet innen 3 år før den første dosen av studiemedikamentet som ikke kan overvåkes og krever behandling, eller tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet som ikke kan overvåkes og krever behandling. Adjuvant hormonbehandling for brystkreft er tillatt.
• Mottar for tiden systemisk antimikrobiell behandling for aktiv infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) ved første dose enfortumab vedotin. Rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt.
• Kjente HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med enfortumab vedotin.
• Historie med idiopatisk lungefibrose; organisering av lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet.
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Annen underliggende medisinsk tilstand som etter utrederens mening vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen og oppfølgingen; alle kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
• Pasienter med aktiv tuberkulose.
• Gravid eller ammer

Kun EV/Pembrolizumab utforskende arm:

• Pasienter som tidligere har fått immunterapi for metastatisk urotelialt karsinom (mUC) eller for en alternativ malignitet er kvalifisert med mindre de utviklet en immunrelatert bivirkning mens de var i behandling som krevde seponering av terapi eller bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler.

• Historie om autoimmune sykdommer. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

  • Pasienter med vitiligo eller gjenværende autoimmun hypotyreose på stabile doser hormonerstatning har tillatelse til å melde seg inn.
  • Pasienter med type 1 diabetes mellitus (T1DM) på en stabil dose insulin har tillatelse til å registrere seg.
  • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• På høydosesteroider på tidspunktet for studieregistrering, definert som >20 mg prednison (eller bioekvivalent), inkludert steroider brukt til behandling av intrakranielle lesjoner. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.