Enfortumab Vedotin schemalägger nedtrappning vid metastaserande uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

EV monoterapi huvudkohort:

• Patienterna måste ha histologiskt och radiografiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande urotelialt karcinom.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension i enlighet med RECIST-kriterier v1.1
• Planerade att få EV som standardbehandling för avancerad urotelcancer
• ECOG-prestandastatus 0-2
• Tidigare systemisk behandling måste ha avslutats minst 14 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Ålder > 18 år.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och HIPAA-samtyckesdokument
• Arkiverat tumörbioprov (när det finns) måste anskaffas för korrelativ utvärdering. Om tumörvävnad inte är tillgänglig eller tillgänglig trots ansträngningar i god tro, kan patienten fortfarande behandlas i studien. Formalinfixerade paraffininbäddade [FFPE] vävnadsblock eller minst 15 obräddade, ofärgade objektglas krävs. Vävnadsprover som tagits från en metastaserande lesion före start av screening är acceptabla.

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan.

  • Absolut neutrofilantal > 1 000/mm3 om inte patienten har konstitutionell neutropeni
  • Blodplättar > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL
  • Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) <2,5X övre normalgräns (ULN) eller <3,5X ULN om levermetastaser
  • Kreatininclearance >20 ml/min

EV/pembrolizumab arm:

• Patienterna måste ha histologiskt och radiografiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande urotelialt karcinom.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension i enlighet med RECIST-kriterier v1.1
• Planerade att få EV/pembrolizumab som standardbehandling för avancerad urotelcancer
• ECOG-prestandastatus 0-2
• Tidigare systemisk behandling måste ha avslutats minst 14 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Ålder > 18 år.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och HIPAA-samtyckesdokument
• Arkiverat tumörbioprov (när det finns) måste anskaffas för korrelativ utvärdering. Om tumörvävnad inte är tillgänglig eller tillgänglig trots ansträngningar i god tro, kan patienten fortfarande behandlas i studien. Formalinfixerade, paraffininbäddade [FFPE] vävnadsblock eller minst 15 obräddade, ofärgade objektglas krävs. Vävnadsprover som tagits från en metastaserande lesion före start av screening är acceptabla.

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan.

  • Absolut neutrofilantal > 1 000/mm3 om inte patienten har konstitutionell neutropeni
  • Blodplättar > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL
  • ALAT och ASAT <2,5X ULN eller <3,5X ULN om levermetastaser
  • Kreatininclearance >20 ml/min

Exklusions kriterier:

Både EV monoterapi och EV/pembrolizumab armar:

• Patienter som tidigare har fått monometylauristatin E (MMAE)-baserade antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) för urotelcancer.
• Grad 2 eller högre baslinje sensorisk eller motorisk neuropati.
• Okontrollerad diabetes (HbA1c >8%)

• Patienter med okontrollerade och obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS).

  • Tidigare strålning till CNS-metastaser är tillåten.
  • Tidigare CNS-sjukdom som har svarat på tidigare systemisk behandling tillåts endast om inget återfall.
  • Patienten bör inte ha leptomeningeal sjukdom
  • CNS-metastaser har varit kliniskt stabila i minst 6 veckor före screening och baslinjeskanningar visar inga tecken på nya eller förstorade metastaser.
  • Om patienten behöver steroidbehandling för CNS-metastaser har patienten en stabil dos < 20 mg/dag av prednison eller motsvarande i minst 2 veckor innan behandling påbörjas
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv obehandlad infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, symtomatisk okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Försökspersoner med en historia av en annan invasiv malignitet inom 3 år före den första dosen av studieläkemedlet som inte kan övervakas och kräver behandling, eller några tecken på kvarvarande sjukdom från en tidigare diagnostiserad malignitet som inte kan övervakas och kräver behandling. Adjuvant hormonbehandling för bröstcancer är tillåten.
• Får för närvarande systemisk antimikrobiell behandling för aktiv infektion (viral, bakteriell eller svamp) vid tidpunkten för första dosen av enfortumab vedotin. Rutinmässig antimikrobiell profylax är tillåten.
• Kända HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med enfortumab vedotin.
• Historik av idiopatisk lungfibros; organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller bevis på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Annat underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle försämra patientens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen och uppföljningen; alla kända psykiatriska störningar eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
• Patienter med aktiv tuberkulos.
• Gravid eller ammar

Endast EV/Pembrolizumab utforskande arm:

• Patienter som tidigare fått immunterapi för metastaserande uroteliala karcinom (mUC) eller för en alternativ malignitet är berättigade såvida de inte utvecklat en immunrelaterad biverkning under terapi som krävde att behandlingen upphör eller användes av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel.

• Historia om autoimmuna sjukdomar. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

  • Patienter med vitiligo eller kvarvarande autoimmun hypotyreos på stabila doser av hormonersättning tillåts anmäla sig.
  • Patienter med typ 1-diabetes mellitus (T1DM) på en stabil dos insulin tillåts anmäla sig.
  • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• På högdossteroider vid tidpunkten för studieregistreringen, definierat som >20 mg prednison (eller bioekvivalent), inklusive steroider som används för hantering av intrakraniella lesioner. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.