Enfortumab Vedotin Schema De-escalatie bij gemetastaseerd urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

EV monotherapie hoofdcohort:

• Patiënten moeten histologisch en radiografisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom hebben.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie in overeenstemming met RECIST-criteria v1.1
• Gepland om EV te ontvangen als standaardbehandeling voor gevorderde urotheelkanker
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Voorafgaande systemische therapie moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie zijn afgerond.
• Leeftijd > 18 jaar.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen
• Gearchiveerd biospecimen van de tumor (indien beschikbaar) moet worden verkregen voor correlatieve evaluatie. Als ondanks inspanningen te goeder trouw geen tumorweefsel beschikbaar of toegankelijk is, kan de patiënt nog steeds in studie worden behandeld. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselblok(ken) of ten minste 15 ongebakken, ongekleurde objectglaasjes zijn vereist. Weefselmonsters genomen van een gemetastaseerde laesie voorafgaand aan de start van de screening zijn aanvaardbaar.

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd.

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1.000/mm3 tenzij patiënt constitutionele neutropenie heeft
  • Bloedplaatjes > 100.000/ul
  • Hemoglobine > 8,0 g/dl
  • Alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase (AST) <2,5x bovengrens van normaal (ULN) of <3,5x ULN bij levermetastasen
  • Creatinineklaring >20 ml/min

EV/pembrolizumab-arm:

• Patiënten moeten histologisch en radiografisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom hebben.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie in overeenstemming met RECIST-criteria v1.1
• Gepland om EV / pembrolizumab te krijgen als standaardbehandeling voor gevorderde urotheelkanker
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Voorafgaande systemische therapie moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie zijn afgerond.
• Leeftijd > 18 jaar.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen
• Gearchiveerd biospecimen van de tumor (indien beschikbaar) moet worden verkregen voor correlatieve evaluatie. Als ondanks inspanningen te goeder trouw geen tumorweefsel beschikbaar of toegankelijk is, kan de patiënt nog steeds in studie worden behandeld. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselblok(ken) of ten minste 15 ongebakken, ongekleurde objectglaasjes zijn vereist. Weefselmonsters genomen van een gemetastaseerde laesie voorafgaand aan de start van de screening zijn aanvaardbaar.

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd.

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1.000/mm3 tenzij patiënt constitutionele neutropenie heeft
  • Bloedplaatjes > 100.000/ul
  • Hemoglobine > 8,0 g/dl
  • ALAT en ASAT <2,5X ULN of <3,5X ULN als levermetastasen
  • Creatinineklaring >20 ml/min

Uitsluitingscriteria:

Zowel EV-monotherapie- als EV/pembrolizumab-armen:

• Patiënten die eerder op monomethylauristatine E (MMAE) gebaseerde antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) hebben gekregen voor urotheelkanker.
• Graad 2 of hoger baseline sensorische of motorische neuropathie.
• Ongecontroleerde diabetes (HbA1c >8%)

• Patiënten met ongecontroleerde en onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • Voorafgaande bestraling van CZS-metastasen is toegestaan.
  • Een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die heeft gereageerd op eerdere systemische therapie is alleen toegestaan ​​als er geen recidief is.
  • De patiënt mag geen leptomeningeale ziekte hebben
  • CZS-metastasen waren gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening klinisch stabiel en baseline-scans tonen geen bewijs van nieuwe of vergrote metastasen.
  • Als een behandeling met steroïden nodig is voor uitzaaiingen in het CZS, de patiënt een stabiele dosis < 20 mg/dag prednison of equivalent heeft gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve onbehandelde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel die niet kan worden gecontroleerd en behandeling vereist, of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit die niet kan worden gecontroleerd en behandeling vereist. Adjuvante hormonale therapie voor borstkanker is toegestaan.
• Ondergaat momenteel een systemische antimicrobiële behandeling voor actieve infectie (viraal, bacterieel of schimmel) op het moment van de eerste dosis enfortumab vedotin. Routine antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
• Bekende hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met enfortumab vedotin.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose; organiserende pneumonie, door drugs veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• andere onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling en follow-up te ontvangen of te verdragen zou aantasten; alle bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
• Patiënten met actieve tuberculose.
• Zwanger of borstvoeding

Alleen EV/Pembrolizumab verkennende arm:

• Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerd urotheelcarcinoom (mUC) of voor een alternatieve maligniteit komen in aanmerking, tenzij ze tijdens de therapie een immuungerelateerde bijwerking ontwikkelden die stopzetting van de therapie of het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva vereist.

• Geschiedenis van auto-immuunziekten. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

  • Patiënten met vitiligo of resterende auto-immuun hypothyreoïdie die stabiele doses hormoonvervanging krijgen, mogen zich inschrijven.
  • Patiënten met diabetes mellitus type 1 (T1DM) op een stabiele dosis insuline mogen zich inschrijven.
  • Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Op hoge doses steroïden op het moment van deelname aan de studie, gedefinieerd als >20 mg prednison (of bio-equivalent), inclusief steroïden die worden gebruikt voor de behandeling van intracraniale laesies. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.