Enfortumab Vedotin Schedule De-escalation nel carcinoma uroteliale metastatico

Criterio di inclusione:

Coorte principale in monoterapia EV:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e radiograficamente.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v1.1
• Previsto per ricevere EV come trattamento standard per il cancro uroteliale avanzato
• Performance status ECOG 0-2
• La precedente terapia sistemica deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia.
• Età > 18 anni.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA
• Il biocampione di tumore archiviato (se disponibile) deve essere procurato per la valutazione correlativa. Se il tessuto tumorale non è disponibile o accessibile nonostante gli sforzi in buona fede, il paziente può comunque essere trattato durante lo studio. Sono richiesti blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 15 vetrini non cotti e non colorati. Sono accettabili campioni di tessuto prelevati da una lesione metastatica prima dell'inizio dello screening.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito.

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mm3 a meno che il paziente non abbia una neutropenia costituzionale
  • Piastrine > 100.000/ul
  • Emoglobina > 8,0 g/dL
  • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) <2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o <3,5 volte l'ULN in caso di metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina >20 ml/min

Braccio EV/pembrolizumab:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e radiograficamente.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v1.1
• Previsto per ricevere EV/pembrolizumab come trattamento standard per il carcinoma uroteliale avanzato
• Performance status ECOG 0-2
• La precedente terapia sistemica deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia.
• Età > 18 anni.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA
• Il biocampione di tumore archiviato (se disponibile) deve essere procurato per la valutazione correlativa. Se il tessuto tumorale non è disponibile o accessibile nonostante gli sforzi in buona fede, il paziente può comunque essere trattato durante lo studio. Sono richiesti blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 15 vetrini non cotti e non colorati. Sono accettabili campioni di tessuto prelevati da una lesione metastatica prima dell'inizio dello screening.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito.

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mm3 a meno che il paziente non abbia una neutropenia costituzionale
  • Piastrine > 100.000/ul
  • Emoglobina > 8,0 g/dL
  • ALT e AST <2,5 volte l'ULN o <3,5 volte l'ULN in caso di metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina >20 ml/min

Criteri di esclusione:

Entrambi i bracci EV in monoterapia e EV/pembrolizumab:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza coniugati anticorpo-farmaco (ADC) a base di monometil auristatina E (MMAE) per il cancro uroteliale.
• Neuropatia sensoriale o motoria basale di grado 2 o superiore.
• Diabete non controllato (HbA1c >8%)

• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate e non trattate.

  • È consentita una precedente radioterapia alle metastasi del SNC.
  • L'anamnesi di malattia del SNC che ha risposto a una precedente terapia sistemica è consentita solo in assenza di recidiva.
  • Il paziente non deve avere una malattia leptomeningea
  • Le metastasi del SNC sono state clinicamente stabili per almeno 6 settimane prima dello screening e le scansioni basali non mostrano alcuna evidenza di metastasi nuove o ingrandite.
  • Se è necessario un trattamento steroideo per le metastasi del sistema nervoso centrale, il paziente assume una dose stabile < 20 mg/die di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva non trattata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata sintomatica o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Soggetti con una storia di un altro tumore maligno invasivo entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio che non può essere osservato e richiede un trattamento, o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato che non può essere osservato e richiede un trattamento. È consentita la terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno.
• Attualmente in trattamento antimicrobico sistemico per infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento della prima dose di enfortumab vedotin. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
• I pazienti HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con enfortumab vedotin.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica; polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Altre condizioni mediche di base che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificati; qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Pazienti con tubercolosi attiva.
• Incinta o allattamento

Solo braccio esplorativo EV/Pembrolizumab:

• I pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia per carcinoma uroteliale metastatico (mUC) o per un tumore maligno alternativo sono idonei a meno che non abbiano sviluppato un evento avverso correlato al sistema immunitario durante la terapia che richiede l'interruzione della terapia o l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori.

• Storia delle malattie autoimmuni. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

  • Possono arruolarsi pazienti con vitiligine o ipotiroidismo autoimmune residuo che assumono dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) con una dose stabile di insulina possono iscriversi.
  • La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Su steroidi ad alte dosi al momento dell'arruolamento nello studio, definiti come> 20 mg di prednisone (o bioequivalente), compresi gli steroidi utilizzati per la gestione delle lesioni intracraniche. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.