Enfortumab Vedotin Plán Deeskalace u metastatického uroteliálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

Hlavní kohorta EV monoterapie:

• Pacienti musí mít histologicky a radiograficky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jedné dimenzi v souladu s kritérii RECIST v1.1
• Plánováno přijetí EV jako standardní léčby pokročilého uroteliálního karcinomu
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předchozí systémová léčba musí být dokončena alespoň 14 dní před zahájením léčby.
• Věk > 18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA
• Pro korelativní hodnocení je nutné získat archivní biovzorek nádoru (pokud je k dispozici). Není-li nádorová tkáň dostupná nebo přístupná navzdory úsilí v dobré víře, pacient může být přesto léčen ve studii. Jsou vyžadovány tkáňové bloky [FFPE] fixované v parafínu [FFPE] nebo alespoň 15 nepečených, nebarvených sklíček. Vzorky tkáně odebrané z metastatické léze před zahájením screeningu jsou přijatelné.

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mm3, pokud pacient nemá konstituční neutropenii
  • Krevní destičky > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl
  • Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) <2,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo <3,5násobek horní hranice normy (ULN) v případě metastáz v játrech
  • Clearance kreatininu >20 ml/min

Rameno EV/pembrolizumabu:

• Pacienti musí mít histologicky a radiograficky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jedné dimenzi v souladu s kritérii RECIST v1.1
• Plánováno podstoupit EV/pembrolizumab jako standardní léčbu pokročilého uroteliálního karcinomu
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předchozí systémová léčba musí být dokončena alespoň 14 dní před zahájením léčby.
• Věk > 18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA
• Pro korelativní hodnocení je nutné získat archivní biovzorek nádoru (pokud je k dispozici). Není-li nádorová tkáň dostupná nebo přístupná navzdory úsilí v dobré víře, pacient může být přesto léčen ve studii. Vyžaduje se tkáňový blok (bloky) fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu [FFPE] nebo alespoň 15 nepečených, nebarvených sklíček. Vzorky tkáně odebrané z metastatické léze před zahájením screeningu jsou přijatelné.

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mm3, pokud pacient nemá konstituční neutropenii
  • Krevní destičky > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl
  • ALT a AST <2,5X ULN nebo <3,5X ULN, pokud jsou metastázy v játrech
  • Clearance kreatininu >20 ml/min

Kritéria vyloučení:

Obě ramena EV v monoterapii a EV/pembrolizumab:

• Pacienti, kteří dříve užívali konjugáty protilátka-lék (ADC) na bázi monomethyl auristatinu E (MMAE) pro uroteliální karcinom.
• Základní senzorická nebo motorická neuropatie 2. nebo vyššího stupně.
• Nekontrolovaný diabetes (HbA1c > 8 %)

• Pacienti s nekontrolovanými a neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS).

  • Předchozí ozařování metastáz do CNS je povoleno.
  • Předchozí onemocnění CNS, které reagovalo na předchozí systémovou léčbu, je povoleno pouze v případě, že nedošlo k recidivě.
  • Pacient by neměl mít leptomeningeální onemocnění
  • Metastázy do CNS byly klinicky stabilní po dobu nejméně 6 týdnů před screeningem a základní skeny nevykazují žádné známky nových nebo zvětšených metastáz.
  • Pokud je nutná léčba steroidy pro metastázy do CNS, je pacient na stabilní dávce < 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně probíhající nebo aktivní neléčenou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, symptomatickou nekontrolovanou srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Subjekty s anamnézou jiné invazivní malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku, kterou nelze sledovat a vyžaduje léčbu, nebo jakýkoli důkaz reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity, kterou nelze sledovat a vyžaduje léčbu. Adjuvantní hormonální léčba rakoviny prsu je povolena.
• V současné době dostává systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) v době první dávky enfortumab vedotinu. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
• Známí HIV pozitivní pacienti na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s enfortumab vedotinem.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy; organizující se pneumonie, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Jiný základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu a sledování; jakékoli známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacienti s aktivní tuberkulózou.
• Těhotná nebo kojená

Pouze EV/Pembrolizumab exploratorní rameno:

• Pacienti, kteří dříve podstoupili imunoterapii pro metastatický uroteliální karcinom (mUC) nebo pro alternativní malignitu, jsou vhodní, pokud se u nich během léčby nevyvinula nežádoucí příhoda související s imunitou vyžadující ukončení léčby nebo použití látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užívání látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

  • Pacienti s vitiligem nebo reziduální autoimunitní hypotyreózou na stabilních dávkách hormonální substituce se mohou zapsat.
  • Pacienti s diabetes mellitus 1. typu (T1DM) na stabilní dávce inzulinu se mohou zapsat.
  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Na vysokých dávkách steroidů v době zařazení do studie, definovaných jako >20 mg prednisonu (nebo bioekvivalentu), včetně steroidů používaných k léčbě intrakraniálních lézí. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.