Desescalada del calendario de enfortumab vedotina en el carcinoma urotelial metastásico

Criterios de inclusión:

Cohorte principal de monoterapia EV:

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico confirmado histológica y radiográficamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v1.1
• Planeado para recibir EV como tratamiento estándar para el cáncer urotelial avanzado
• Estado funcional ECOG 0-2
• La terapia sistémica previa debe haberse completado al menos 14 días antes de iniciar la terapia.
• Edad > 18 años.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA
• Se debe obtener una muestra biológica del tumor de archivo (cuando esté disponible) para la evaluación correlativa. Si el tejido tumoral no está disponible o no es accesible a pesar de los esfuerzos de buena fe, el paciente aún puede recibir tratamiento en el estudio. Se requieren bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 15 portaobjetos sin hornear ni teñir. Se aceptan muestras de tejido tomadas de una lesión metastásica antes del inicio de la evaluación.

• Función normal de los órganos y la médula como se define a continuación.

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm3 a menos que el paciente tenga neutropenia constitucional
  • Plaquetas > 100.000/ul
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL
  • Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) <2,5 veces el límite superior normal (ULN) o <3,5 veces el ULN si hay metástasis hepáticas
  • Aclaramiento de creatinina >20 ml/min

Brazo EV/pembrolizumab:

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico confirmado histológica y radiográficamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v1.1
• Planeado para recibir EV/pembrolizumab como tratamiento estándar para el cáncer urotelial avanzado
• Estado funcional ECOG 0-2
• La terapia sistémica previa debe haberse completado al menos 14 días antes de iniciar la terapia.
• Edad > 18 años.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA
• Se debe obtener una muestra biológica del tumor de archivo (cuando esté disponible) para la evaluación correlativa. Si el tejido tumoral no está disponible o no es accesible a pesar de los esfuerzos de buena fe, el paciente aún puede recibir tratamiento en el estudio. Se requieren bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 15 portaobjetos sin cocer ni teñir. Se aceptan muestras de tejido tomadas de una lesión metastásica antes del inicio de la evaluación.

• Función normal de los órganos y la médula como se define a continuación.

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm3 a menos que el paciente tenga neutropenia constitucional
  • Plaquetas > 100.000/ul
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL
  • ALT y AST <2,5X ULN o <3,5X ULN si hay metástasis hepáticas
  • Aclaramiento de creatinina >20 ml/min

Criterio de exclusión:

Ambos brazos de monoterapia EV y EV/pembrolizumab:

• Pacientes que hayan recibido conjugados de fármaco-anticuerpo (ADC) basados ​​en monometil auristatina E (MMAE) para el cáncer urotelial.
• Neuropatía sensitiva o motora basal de grado 2 o superior.
• Diabetes no controlada (HbA1c >8%)

• Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controladas y no tratadas.

  • Se permite la radiación previa a las metástasis del SNC.
  • Solo se permiten antecedentes de enfermedad del SNC que haya respondido a una terapia sistémica previa si no hay recurrencia.
  • El paciente no debe tener enfermedad leptomeníngea.
  • Las metástasis del SNC han sido clínicamente estables durante al menos 6 semanas antes de la selección y las exploraciones iniciales no muestran evidencia de metástasis nuevas o agrandadas.
  • Si requiere tratamiento con esteroides para las metástasis del SNC, el paciente recibe una dosis estable < 20 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa no tratada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Sujetos con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio que no se puede vigilar y requiere tratamiento, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada que no se puede vigilar y requiere tratamiento. Se permite la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama.
• Actualmente recibe tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) en el momento de la primera dosis de enfortumab vedotin. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Los pacientes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con enfortumab vedotin.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática; neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento y seguimiento planificados; cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Pacientes con tuberculosis activa.
• embarazada o amamantando

Brazo exploratorio EV/Pembrolizumab solamente:

• Los pacientes que recibieron inmunoterapia previa para el carcinoma urotelial metastásico (mUC) o para una neoplasia maligna alternativa son elegibles a menos que hayan desarrollado un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario durante la terapia que requiera la interrupción de la terapia o el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores.

• Historia de las enfermedades autoinmunes. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  • Los pacientes con vitíligo o hipotiroidismo autoinmune residual en dosis estables de reemplazo hormonal pueden inscribirse.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) con una dosis estable de insulina pueden inscribirse.
  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• En dosis altas de esteroides en el momento de la inscripción en el estudio, definida como >20 mg de prednisona (o bioequivalente), incluidos los esteroides utilizados para el tratamiento de lesiones intracraneales. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.