Enfortumab Vedotin Schedule Désescalade dans le carcinome urothélial métastatique

Critère d'intégration:

Cohorte principale en monothérapie EV :

• Les patients doivent avoir un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement et radiographiquement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension conformément aux critères RECIST v1.1
• Envisagé de recevoir l'EV comme traitement standard pour le cancer urothélial avancé
• Statut de performance ECOG 0-2
• Un traitement systémique antérieur doit avoir été effectué au moins 14 jours avant le début du traitement.
• Âge > 18 ans.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA
• Des échantillons biologiques de tumeur d'archives (lorsqu'ils sont disponibles) doivent être obtenus pour une évaluation corrélative. Si le tissu tumoral n'est pas disponible ou accessible malgré des efforts de bonne foi, le patient peut toujours être traité pendant l'étude. Un ou plusieurs blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] ou au moins 15 lames non cuites et non colorées sont nécessaires. Les échantillons de tissus prélevés sur une lésion métastatique avant le début du dépistage sont acceptables.

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous.

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mm3, sauf si le patient présente une neutropénie constitutionnelle
  • Plaquettes > 100 000/ul
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL
  • Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) < 2,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) ou < 3,5 X LSN en cas de métastases hépatiques
  • Clairance de la créatinine > 20 ml/min

Bras EV/pembrolizumab :

• Les patients doivent avoir un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement et radiographiquement.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension conformément aux critères RECIST v1.1
• Envisagé de recevoir EV/pembrolizumab comme traitement standard pour le cancer urothélial avancé
• Statut de performance ECOG 0-2
• Un traitement systémique antérieur doit avoir été effectué au moins 14 jours avant le début du traitement.
• Âge > 18 ans.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA
• Des échantillons biologiques de tumeur d'archives (lorsqu'ils sont disponibles) doivent être obtenus pour une évaluation corrélative. Si le tissu tumoral n'est pas disponible ou accessible malgré des efforts de bonne foi, le patient peut toujours être traité pendant l'étude. Des blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] ou au moins 15 lames non cuites et non colorées sont nécessaires. Les échantillons de tissus prélevés sur une lésion métastatique avant le début du dépistage sont acceptables.

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous.

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mm3, sauf si le patient présente une neutropénie constitutionnelle
  • Plaquettes > 100 000/ul
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL
  • ALT et AST < 2,5 X ULN ou < 3,5 X ULN si métastases hépatiques
  • Clairance de la créatinine > 20 ml/min

Critère d'exclusion:

Les bras EV en monothérapie et EV/pembrolizumab :

• Patients ayant déjà reçu des conjugués anticorps-médicament (ADC) à base de monométhylauristatine E (MMAE) pour le cancer urothélial.
• Neuropathie sensorielle ou motrice de base de grade 2 ou plus.
• Diabète non contrôlé (HbA1c >8%)

• Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées et non traitées.

  • L'irradiation préalable des métastases du SNC est autorisée.
  • Les antécédents de maladie du SNC ayant répondu à un traitement systémique antérieur ne sont autorisés qu'en l'absence de récidive.
  • Le patient ne doit pas avoir de maladie leptoméningée
  • Les métastases du SNC ont été cliniquement stables pendant au moins 6 semaines avant le dépistage et les analyses de base ne montrent aucun signe de métastase nouvelle ou agrandie.
  • S'il nécessite un traitement stéroïdien pour les métastases du SNC, le patient reçoit une dose stable < 20 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active non traitée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque symptomatique non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• - Sujets ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne invasive dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude qui ne peut pas être surveillée et nécessite un traitement, ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée qui ne peut pas être surveillée et nécessite un traitement. L'hormonothérapie adjuvante du cancer du sein est autorisée.
• Recevant actuellement un traitement antimicrobien systémique pour une infection active (virale, bactérienne ou fongique) au moment de la première dose d'enfortumab vedotin. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
• Les patients séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'enfortumab vedotin.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ; organisation d'une pneumonie, d'une pneumonie d'origine médicamenteuse, d'une pneumonie idiopathique ou d'une preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus ; tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude.
• Patients atteints de tuberculose active.
• Enceinte ou allaitante

Bras exploratoire EV/Pembrolizumab uniquement :

• Les patients ayant reçu une immunothérapie antérieure pour un carcinome urothélial métastatique (mUC) ou pour une autre tumeur maligne sont éligibles, sauf s'ils ont développé un événement indésirable lié au système immunitaire pendant le traitement nécessitant l'arrêt du traitement ou l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs.

• Antécédents de maladies auto-immunes. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

  • Les patients atteints de vitiligo ou d'hypothyroïdie auto-immune résiduelle recevant des doses stables d'hormonothérapie substitutive sont autorisés à s'inscrire.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 (T1DM) recevant une dose stable d'insuline sont autorisés à s'inscrire.
  • La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• Sous stéroïdes à forte dose au moment de l'inscription à l'étude, définis comme > 20 mg de prednisone (ou bioéquivalent), y compris les stéroïdes utilisés pour la prise en charge des lésions intracrâniennes. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.