Enfortumab Vedotin-Zeitplan zur Deeskalation bei metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

Hauptkohorte der EV-Monotherapie:

• Bei den Patienten muss ein histologisch und radiologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom vorliegen.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß den RECIST-Kriterien v1.1 genau gemessen werden kann
• Es ist geplant, EV als Standardbehandlung für fortgeschrittenen Urothelkrebs zu erhalten
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Die vorherige systemische Therapie muss mindestens 14 Tage vor Therapiebeginn abgeschlossen sein.
• Alter > 18 Jahre.
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einverständnisdokument zu unterzeichnen
• Zur korrelativen Auswertung müssen archivierte Tumorbioproben (sofern verfügbar) beschafft werden. Wenn Tumorgewebe trotz guter Bemühungen nicht verfügbar oder zugänglich ist, kann der Patient dennoch während der Studie behandelt werden. Es sind formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder mindestens 15 ungebackene, ungefärbte Objektträger erforderlich. Gewebeproben, die vor Beginn des Screenings aus einer metastatischen Läsion entnommen wurden, sind akzeptabel.

• Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert.

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/mm3, es sei denn, der Patient hat eine konstitutionelle Neutropenie
  • Blutplättchen > 100.000/ul
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl
  • Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) <2,5X Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder <3,5X ULN bei Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance >20 ml/min

EV/Pembrolizumab-Arm:

• Bei den Patienten muss ein histologisch und radiologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom vorliegen.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß den RECIST-Kriterien v1.1 genau gemessen werden kann
• Es ist geplant, EV/Pembrolizumab als Standardbehandlung bei fortgeschrittenem Urothelkrebs zu erhalten
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Die vorherige systemische Therapie muss mindestens 14 Tage vor Therapiebeginn abgeschlossen sein.
• Alter > 18 Jahre.
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einverständnisdokument zu unterzeichnen
• Zur korrelativen Auswertung müssen archivierte Tumorbioproben (sofern verfügbar) beschafft werden. Wenn Tumorgewebe trotz guter Bemühungen nicht verfügbar oder zugänglich ist, kann der Patient dennoch während der Studie behandelt werden. Es sind formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder mindestens 15 ungebackene, ungefärbte Objektträger erforderlich. Gewebeproben, die vor Beginn des Screenings aus einer metastatischen Läsion entnommen wurden, sind akzeptabel.

• Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert.

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/mm3, es sei denn, der Patient hat eine konstitutionelle Neutropenie
  • Blutplättchen > 100.000/ul
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl
  • ALT und AST <2,5X ULN oder <3,5X ULN bei Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance >20 ml/min

Ausschlusskriterien:

Sowohl EV-Monotherapie als auch EV/Pembrolizumab-Arme:

• Patienten, die zuvor Monomethylauristatin E (MMAE)-basierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) gegen Urothelkrebs erhalten haben.
• Sensorische oder motorische Neuropathie Grad 2 oder höher zu Studienbeginn.
• Unkontrollierter Diabetes (HbA1c >8 %)

• Patienten mit unkontrollierten und unbehandelten Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

  • Eine vorherige Bestrahlung von ZNS-Metastasen ist zulässig.
  • Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung, die auf eine frühere systemische Therapie angesprochen hat, ist nur zulässig, wenn kein erneutes Auftreten auftritt.
  • Der Patient sollte keine leptomeningeale Erkrankung haben
  • ZNS-Metastasen waren vor dem Screening mindestens 6 Wochen lang klinisch stabil und Basisscans zeigen keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Metastasen.
  • Wenn eine Steroidbehandlung wegen ZNS-Metastasen erforderlich ist, muss der Patient vor Beginn der Behandlung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis < 20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive unbehandelte Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die nicht beobachtet werden kann und eine Behandlung erfordert, oder mit Anzeichen einer Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung, die nicht beobachtet werden kann und eine Behandlung erfordert. Eine adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs ist erlaubt.
• Erhält derzeit eine systemische antimikrobielle Behandlung für eine aktive Infektion (viral, bakteriell oder pilzbedingt) zum Zeitpunkt der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
• Bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Enfortumab Vedotin nicht zugelassen.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose; Organisierende Lungenentzündung, medikamenteninduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Anderer zugrunde liegender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren, beeinträchtigen würde; alle bekannten psychiatrischen Störungen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten mit aktiver Tuberkulose.
• Schwanger oder stillend

Nur EV/Pembrolizumab-Explorationsarm:

• Patienten, die zuvor eine Immuntherapie gegen metastasiertes Urothelkarzinom (mUC) oder eine andere bösartige Erkrankung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, bei ihnen kam es während der Therapie zu einem immunbedingten unerwünschten Ereignis, das ein Absetzen der Therapie oder die Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva erforderlich machte.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

  • Patienten mit Vitiligo oder restlicher Autoimmunhypothyreose, die stabile Hormonersatzdosen erhalten, dürfen sich einschreiben.
  • Zugelassen sind Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM), die eine stabile Insulindosis erhalten.
  • Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
• Einnahme hochdosierter Steroide zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, definiert als >20 mg Prednison (oder Bioäquivalent), einschließlich Steroiden zur Behandlung intrakranieller Läsionen. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.