En studie av FX-909 hos pasienter med avanserte solide maligniteter, inkludert avansert urothelial karsinom

1. Kunne forstå og villig til å signere et informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2

4. Del A (doseeskalering): Histologisk eller cytologisk diagnostisert, lokalt avanserte (ikke-opererbare) eller metastatiske solide maligniteter som har utviklet seg etter all tilgjengelig standardbehandling for den spesifikke tumortypen, eller som det ikke finnes standardbehandling for. Pasienter som standardbehandlinger er utålelige eller anses som upassende av etterforskeren er kvalifisert.

   Del B (Ekspansjon): Histologisk eller cytologisk diagnostisert, lokalt avansert (ikke-opererbart) eller metastatisk urotelialt karsinom med definerte genetiske endringer. Pasienter i del B må ha utviklet seg etter all tilgjengelig standardbehandling (f.eks. antiprogrammert celledød (ligand) 1 [PD(L)1], antistoff-medikamentkonjugat[er] og platinabasert dublettkjemoterapi), ikke vært i stand til å tolerere standard terapi, eller bli vurdert som upassende for standard terapi av etterforskeren.

5. Del A (doseeskalering): Pasienter med eller uten målbar sykdom (som definert av RECIST versjon 1.1) vil være kvalifisert for registrering.

   Del B (Utvidelse): Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 med ≥ 1 sted for målbar sykdom som ikke tidligere har vært bestrålet eller har progrediert etter strålebehandling.

6. En arkiv, parafininnstøpt, formalinfiksert, tumorprøve (se laboratoriehåndboken for detaljer) som ikke er mer enn 30 måneder gammel på tidspunktet for screening, må leveres med mindre pasienten samtykker i å gi en ny biopsi under screening.
7. Screening laboratorieverdier oppfyller kriteriene som er skissert i protokollen. Hematologiske kriterier kan oppfylles med transfusjon av blodprodukter eller administrering av G-CSF, forutsatt at de ikke gis innen 7 dager etter C1D1.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinnelige pasienter som er gravide (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.
2. Tidligere kjemoterapi mot kreft eller målrettet terapi med små molekyler, enten undersøkende eller kommersielt godkjent og tilgjengelig, innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før starten av studiemedikamentadministrasjonen. Når den siste behandlingen var en biologisk terapi (inkludert antistoff-legemiddelkonjugater), en immunsjekkpunkthemmer (f.eks. anti-PD(L)1 eller anti-CTLA4), eller immunagonist, bør pasientene vente 4 uker før behandlingen starter med FX-909.
3. Tidligere behandling som direkte hemmer PPARG eller RXRA.
4. Bivirkninger fra tidligere behandling som ikke har returnert til baseline eller stabilisert seg ved grad 1 (bortsett fra alopecia, hørselstap, vitiligo, endokrinopati behandlet med erstatningsterapi og grad ≤ 2 nevropati) før administrasjon av studiemedisin.
5. Tidligere større kirurgi (ekskludert plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker før studielegemiddeladministrasjon.
6. Tidligere strålebehandling med utilstrekkelig utvasking mellom siste dose og starten av studiemedikamentet, definert som følger: 1) minst 2 uker for palliativ stråling til ekstremitetene for benmetastaser er nødvendig; og 2) det kreves minst 4 uker for stråling til ikke-ekstremitetsområder.
7. Anamnese med en annen malignitet de siste 2 årene, med mindre kurert ved kirurgi alene og kontinuerlig sykdomsfri. Unntak inkluderer hensiktsmessig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, melanom in situ status etter reseksjon i full tykkelse uten tilbakefall, stadium 1 livmorkreft, lokalisert prostatakreft som har blitt behandlet kirurgisk med kurativ hensikt og antatt helbredet, eller andre maligniteter med forventet kurativt resultat.
8. QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek ved screening, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger.
9. Kjent aktiv diagnose av lipodystrofi/lipoatrofi, eller et pågående behov for å motta medisiner kjent for å forårsake lipodystrofi/lipoatrofi
10. Enhver aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever behandling.
11. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet. De som ikke har noen påvisbar viral belastning på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) er tillatt.
12. Pasienter med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (indikert med et positivt HBV-overflateantigen og/eller hepatitt B-kjerneantistoff), pasienter med en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse er tillatt med enten universell profylakse eller forebyggende behandling tilnærming i samsvar med regionale eller nasjonale retningslinjer for pasienter som mottar kreftbehandlinger.
13. Aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. De som har fullført kurativ behandling for HCV og ikke har noen påvisbar viral belastning er tillatt.
14. Tidligere diagnose av kronisk eller tilbakevendende (> 1 episode) pankreatitt når som helst eller en diagnose av akutt pankreatitt innen 6 måneder før screening
15. Betydelig svekkelse av lungefunksjonen indikert ved hvilende oksygenmetninger under 92 % eller som krever kronisk bruk av ambulant supplerende oksygen.
16. Ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller karsinomatøs meningitt. Asymptomatisk hjernemetastasering tillates dersom de har vært stabile etter passende strålebehandling i 1 måned.
17. Behov for behandling med høye doser orale eller intravenøse steroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av endokrinopatier kan fortsettes dersom pasienten er på en stabil dose i minst 1 måned.
18. Behov for eller forventet behov for behandling med en forbudt terapi beskrevet i protokollen under behandlingsfasen av denne studien
19. Samtidig deltakelse i enhver annen terapeutisk undersøkelse

20. Anamnese med noen av følgende kardiovaskulære sykdommer:

    • Nylig historie (innen 6 måneder før screening) med alvorlig ukontrollert hjertearytmi (inkludert atrieflimmer uten tilstrekkelig frekvenskontroll) eller klinisk signifikante EKG-avvik inkludert andregrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær nodeblokkering
    • Dokumentert cerebrovaskulær hendelse (slag eller forbigående iskemisk angrep), kardiomyopati, hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina pectoris), koronar angioplastikk, stenting eller bypass-transplantasjon innen 6 måneder før innmelding
    • Kongestiv hjertesvikt (klasse III eller IV) som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem
    • Nylig historie (i løpet av de siste 6 månedene) med symptomatisk perikarditt
21. Tromboemboliske hendelser og/eller blødningsforstyrrelser ≤ 28 dager (f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli) før den første dosen av studiemedikamentet
22. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller vil sette overholdelse av protokollen i fare.
23. Pasienter med type 1 diabetes mellitus, eller type 2 diabetes mellitus som ikke er tilstrekkelig kontrollert med diett og trening eller orale hypoglykemiske midler (som definert av HbA1c og fastende plasmaglukosekriterier i tabell 6; medisinering for type 2 diabetes mellitus bør ha holdt seg stabil for siste 14 dager før screening).
24. Kjent overfølsomhet overfor FX-909 eller noen av dets hjelpestoffer (se tabell 7 for listen over hjelpestoffer)
25. Pasienter med gastrointestinale lidelser som kan forstyrre evnen til å svelge tabletter eller absorbere studiemedisin
26. Pasienten er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder/verge, søsken eller barn) som er medlem av studienettstedet eller sponsorpersonell som er direkte involvert i denne studien, med mindre et potensielt Institutional Review Board (IRB) eller etikk Komiteens (EC)-godkjenning (av leder eller utpekt) er gitt som tillater unntak fra dette kriteriet for en spesifikk pasient.
27. Pasienter med enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før studiestart.
28. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av pasientens sikkerhet eller studieresultater.